Directrices provisionales para interpretar los resultados de la prueba de anticuerpos contra el virus del Zika

Infección por el virus del Zika y respuesta inmunitaria

La mayoría de las infecciones por el virus del Zika son asintomáticas (12). Se espera que la viremia se produzca desde varios días antes de la aparición de la enfermedad hasta una semana después de la manifestación (6,13,14). Los anticuerpos IgM específicos contra el virus del Zika se generan durante la primera semana de la enfermedad (5,6). Son limitados los datos sobre la duración de la persistencia del anticuerpo IgM posterior a la infección por el virus del Zika. Sin embargo, los anticuerpos IgM contra el virus del Nilo Occidental, un flavivirus estrechamente relacionado, se han detectado en donantes de sangre infectados asintomáticos durante al menos 3 meses después de la donación virémica y casi la mitad de los pacientes analizados que tenían la enfermedad neuroinvasiva por el virus del Nilo Occidental tenían anticuerpos IgM que podían detectarse en el suero >1 año después de la aparición de la enfermedad (15,16). Los anticuerpos neutralizantes frente al virus del Zika se producen poco después de los anticuerpos IgM y consisten principalmente de anticuerpos IgG. Se espera que los anticuerpos neutralizantes persistan durante muchos años después de las infecciones por flavivirus y se cree que confieren una inmunidad prolongada, quizás para toda la vida (17–19). En el caso de las personas que tuvieron infección por un flavivirus o se vacunaron contra la fiebre amarilla, la encefalitis japonesa o la encefalitis transmitida por garrapatas, una exposición posterior a un flavivirus relacionado puede ocasionar un aumento rápido y brusco de los anticuerpos neutralizantes contra múltiples flavivirus (20). Además, el valor de anticuerpos neutralizantes contra un flavivirus al cual la persona estuvo expuesta anteriormente podría ser mayor que el valor contra el virus responsable de la infección más reciente (20). Por ejemplo, una persona que anteriormente contrajo la infección por el virus del dengue o que se vacunó contra la fiebre amarilla podría responder con niveles elevados de anticuerpos neutralizantes contra esos virus si contrajera una infección por el virus del Zika o del Nilo Occidental en el futuro. Al realizar las pruebas serológicas, la presencia de estos anticuerpos neutralizantes contra múltiples flavivirus puede obstaculizar la confirmación concluyente sobre qué flavivirus fue el responsable de la infección reciente.

Prueba del anticuerpo contra el virus del Zika

Se puede utilizar el ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA) para detectar los anticuerpos IgM contra el virus del Zika en el suero o en el líquido cefalorraquídeo; no obstante, el ELISA IgM para el virus del Zika puede arrojar resultados falsos positivos debido a los anticuerpos IgM con reactividad cruzada contra flavivirus relacionados o reactividad no específica. La prueba de neutralización por reducción en placas (PRNT) mide los valores de los anticuerpos neutralizantes específicos del virus y debería realizarse contra varios flavivirus relacionados para descartar los resultados falsos positivos en el ELISA. En las infecciones primarias por flavivirus (es decir, la primera vez en que una persona se infecta con un flavivirus), se puede realizar la prueba PRNT para identificar el virus causante de la infección. Usually, this is determined with a neutralizing antibody titer ≥4-fold higher than titers against cross-reacting flaviviruses. Según las investigaciones previas de los flavivirus y los datos preliminares limitados específicos al virus del Zika, el uso histórico de un valor 4 veces mayor en la prueba PRNT quizás no permita diferenciar los anticuerpos contra el virus del Zika y los anticuerpos con reactividad cruzada en todas las personas que antes tuvieron la infección o se vacunaron contra un flavivirus relacionado (es decir, infección secundaria por un flavivirus) (20,21). A raíz de la importancia de un manejo clínico adecuado de las infección por el virus del Zika y del dengue y el riesgo de resultados adversos en el embarazo entre las mujeres que contraen el virus del Zika durante el periodo gestacional, ahora se recomienda aplicar un enfoque conservador en la interpretación de los resultados de las pruebas de anticuerpos para disminuir la posibilidad de elusión del diagnóstico de alguna de las infecciones (9,11).

Pruebas de diagnóstico del virus del Zika de los CDC

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una Autorización de Uso de Emergencia para el ensayo de inmunoadsorción enzimática del anticuerpo IgM de captura del zika de los CDC (prueba MAC-ELISA para el Zika) para realizar las pruebas de anticuerpos (3). Se presentó este ensayo y está siendo utilizado en los EE. UU. en los laboratorios de salud pública calificados y en los del Departamento de Defensa. El MAC-ELISA para el zika se utiliza para detectar en términos cualitativos los anticuerpos IgM contra el virus del Zika en el suero o líquido cefalorraquídeo recolectado de personas que cumplen con los criterios clínicos y epidemiológicos de presunta enfermedad por el virus del Zika (3,22). Results are reported as positive (termed “presumptive positive” to denote the need to perform a confirmatory PRNT), equivocal, negative, or inconclusive (i.e., results uninterpretable because of high background optical density). A fin de resolver los resultados falsos positivos que podrían resultar de la reactividad cruzada o la reactividad no específica, los presuntos resultados positivos deberían confirmarse mediante la prueba PRNT contra el zika, dengue y otros flavivirus a los que la persona podría haber estado expuesta (3,23). Además, cuando hay resultados equívocos y no concluyentes, que no pueden resolverse con una nueva prueba, también se debería realizar la prueba PRNT para descartar un resultado falso positivo.

Interpretación de los resultados de las pruebas de detección del virus del Zika

En el caso de las personas con presunta enfermedad por el virus del Zika, un resultado positivo en la prueba rRT-PCR confirma la infección y no es necesario hacer la prueba de anticuerpos (3,4,7). Sin embargo, un resultado negativo en la prueba rRT-PCR no descarta la infección por el virus del Zika debido a la disminución en el nivel de viremia con el paso del tiempo y la posible inexactitud al mencionar las fechas de aparición de la enfermedad. Por lo tanto, la prueba del anticuerpo IgM en el suero para detectar las infecciones por el virus del Zika o del dengue debería hacerse si la prueba rRT-PCR arroja un resultado negativo. En el caso de los especímenes de suero tomados < 7 días después de la aparición de los síntomas, la combinación de un resultado negativo en la prueba rRT-PCR y un resultado negativo en la prueba de anticuerpos IgM indica que no hubo infección reciente. No obstante, un resultado negativo en la prueba de anticuerpos IgM, sin que se haya realizado la prueba rRT-PCR, podría reflejar la toma de especímenes antes de la producción de anticuerpos detectables y, por lo tanto, no descarta la infección por los virus para los que se realizó la prueba. En el caso de los especímenes tomados de 7 días a 12 semanas después de la aparición de los síntomas, un resultado negativo en la prueba de anticuerpos IgM para los virus del Zika y del dengue descarta una infección reciente por algunos de estos virus.

Si la prueba de anticuerpos IgM contra el virus del Zika y del dengue arroja resultados positivo, equívoco o no concluyente, se debería realizar la prueba PRNT de detección de los virus del Zika y del dengue (u otros flavivirus endémicos de la región donde se produjo la exposición). A PRNT using a 90% cutoff value with a titer ≥10 (the typical starting serum dilution used to establish the presence of virus-specific neutralizing antibodies) against Zika virus, together with negative PRNTs (i.e., <10) against other flaviviruses is confirmatory for recent infection with Zika virus (Tabla). A PRNT titer ≥10 for both Zika and dengue virus (or another flavivirus) provides evidence of a recent infection with a flavivirus but precludes identification of the specific infecting virus. Un resultado negativo en la prueba PRNT de detección del virus del Zika, realizada con un espécimen tomado > 7 días después de la aparición de la enfermedad, descarta la infección por el virus del Zika. En el caso de los especímenes tomados < 7 días después de la aparición de los síntomas, la combinación de un resultado negativo en la prueba rRT-PCR y un valor < a 10 en la prueba PRNT sugiere que no hubo infección por el virus del Zika. Sin embargo, ante la ausencia de la prueba rRT-PCR, un valor < a 10 en la prueba PRNT podría reflejar que los especímenes se tomaron antes de la producción de anticuerpos neutralizantes detectables y, por lo tanto, no descarta la infección por los virus para los que se realizó la prueba. Sin pruebas PRNT de confirmación, no se puede determinar si un presunto resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgM contra el virus del Zika refleja una infección reciente por un flavivirus o un resultado falso positivo.

En el caso de las mujeres embarazadas asintomáticas, que viven en un área con transmisión local del virus del Zika, la prueba de IgM se debería realizar al comenzar con el cuidado prenatal, a mediados del segundo trimestre y en caso de que se detecten anormalidades en el feto mientras se hace la ecografía (9). En el caso de las mujeres embarazadas que hayan viajado a áreas donde hay transmisión actual del virus del Zika, la prueba de anticuerpos contra el virus del Zika se debería hacer en especímenes tomados 2 a 12 semanas después del viaje (9). Los resultados se interpretan de la misma manera que para las personas sintomáticas. Si un espécimen de suero se tomó > 12 semanas después de haber regresado del viaje, aunque la IgM aún puede estar presente, es posible que los niveles de anticuerpo hayan disminuido por debajo del límite de detección. No se recomienda realizar las pruebas PRNT de rutina en las mujeres de este grupo porque cualquier resultado, que no sea un valor < a 10 en la prueba PRNT para el virus del Zika, podría indicar infección por el virus o vacunación contra un flavivirus en cualquier momento en el pasado y no proporciona evidencia específica de exposición al virus del Zika durante el embarazo.

Manejo de personas con infección presunta por el virus del Zika o del dengue

Todos los pacientes con sospecha clínica de infección por el virus del dengue deberían recibir la atención adecuada para disminuir el riesgo de complicaciones hemorrágicas (11). Las mujeres embarazadas sintomáticas y asintomáticas con pruebas serológicas o moleculares de infección reciente por el virus del Zika deberían ser evaluadas y controladas por los posibles resultados adversos en el embarazo. Estos casos deberían informarse al Registro de Casos de Zika en el Embarazo en los EE. UU. o al Sistema de Vigilancia Activa de Zika en Embarazos de Puerto Rico (9,10). Entre las personas en las que las pruebas serológicas no son capaces de determinar el flavivirus responsable de la infección más reciente, se puede considerar la existencia de una relación epidemiológica con un caso de enfermedad por el virus del Zika o del dengue, confirmada en laboratorio, al intentar determinar el virus con mayor probabilidad de haber ocasionado la infección (22). Además, se deberían tener en cuenta los datos sobre la epidemiología de los virus que se sabe que están circulando en el lugar de exposición y las características clínicas de estas infecciones virales. Si las pruebas serológicas arrojan un resultado no concluyente o hay evidencia de una infección reciente por el virus del Zika o del dengue, los pacientes deberían ser controlados clínicamente por ambas infecciones porque podrían estar infectados con alguno de los virus. Los proveedores de atención médica que tengan preguntas sobre la interpretación de los resultados de las pruebas deberían comunicarse con las autoridades de salud pública estatales o locales para que los ayuden.