Infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir en dos pacientes inmunodeprimidos --- Seattle, Washington, 2009

Este informe se publicó el 14 de agosto del 2009 en la sección MMWR Dispatch del sitio web del MMWR (http://www.cdc.gov/mmwr).

La infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) sigue causando enfermedad y muertes en personas de todo el mundo. Los pacientes inmunodeprimidos que contraen la influenza pueden propagar el virus por periodos prolongados, aumentando la probabilidad de que se desarrolle resistencia farmacológica (1--3). El 6 de agosto del 2009, los CDC encontraron evidencia de resistencia al medicamento antiviral oseltamivir en dos pacientes con inmunodepresión grave que presentaban infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1), en la ciudad de Seattle, Washington. Los dos pacientes fueron tratados en distintos hospitales y sus casos no tenían vínculo epidemiológico. Ambos estaban recibiendo oseltamivir para tratar la infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) y tenían una propagación prolongada del virus. Se había documentado una sensibilidad inicial al oseltamivir en ambos pacientes, pero posteriormente, durante el tratamiento con el medicamento, se desarrolló una resistencia. Las pruebas del ARN viral de ambos pacientes mediante pirosecuenciación detectaron una mutación que resulta en una sustitución de la histidina por la tirosina en la posición 275 (H275Y) de la neuraminidasa, la cual se ha asociado a la resistencia al oseltamivir (4,5). Los resultados se confirmaron el 11 de agosto mediante pirosecuenciación, secuenciación del gen de la neuraminidasa y pruebas de inhibición de la neuraminidasa en cepas aisladas del virus. Los síntomas de uno de los pacientes desaparecieron después del tratamiento con oseltamivir, y hasta el 13 de agosto el otro continuaba tratamiento con zanamivir y ribavirin. Una investigación de los contactos de los pacientes con el personal de salud y otras personas cercanas no reveló evidencia de transmisión del virus. Este informe resume los casos y las investigaciones resultantes, y resalta la importancia de 1) realizar una monitorización cercana de la resistencia a los medicamentos antivirales en pacientes inmunodeprimidos que reciben tratamiento contra la infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) y 2) las implicaciones para el control de infecciones.

Informes de casos

Caso 1. Un adolescente al que se le diagnosticó leucemia en noviembre del 2008 y que posteriormente recibió quimioterapia ambulatoria inmunodepresora. El 29 de abril del 2009, el paciente fue hospitalizado para un trasplante de células precursoras hematopoyéticas, que recibió el 7 de mayo. Se le administró tratamiento inmunosupresor previo al trasplante y después del mismo permaneció internado en una habitación individual. El 31 de mayo manifestó fiebre, tos moderada y rinorrea, por lo que se dispuso de precauciones contra contactos y gotitas respiratorias y el personal de salud que lo atendía comenzó a utilizar respiradores (de ajuste sellado N95 o de alto nivel de protección). Una muestra de lavado nasal recogida el 31 de mayo tuvo resultados positivos a la prueba del virus nuevo de la influenza A (H1N1) mediante transcripción reversa de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (rRT-PCR) practicada en el laboratorio de virología de la Universidad de Washington. El 1.^o de junio, el paciente fue inscrito en un estudio sobre terapéutica antiviral contra la influenza y comenzó un tratamiento de 10 días con oseltamivir. Sin embargo, el 4 de junio se volvió a detectar el virus nuevo de la influenza A (H1N1) a través de una prueba rRT-PCR y un cultivo viral de los lavados nasales, por lo que el tratamiento con oseltamivir se extendió a 20 días, hasta el 20 de junio. El paciente mejoró y se instaló en un apartamento cercano tras ser dado de alta el 7 de junio. El virus se detectó de nuevo en el lavado nasal del 11 de junio. El 7 de julio, el lavado nasal de un seguimiento ambulatorio de rutina salió positivo al virus nuevo de la influenza A (H1N1) mediante prueba rRT-PCR; el tratamiento con oseltamivir se reanudó el 8 de julio.

El estado del paciente fue bueno hasta el 14 de julio, cuando fue hospitalizado con fiebre y tratado por una infección por estafilococos coagulasa negativos originada en una cateterización venosa central permanente. Un lavado nasal recogido el 14 de julio resultó positivo al virus de la influenza A (H1N1) mediante prueba rRT-PCR y el oseltamivir se incrementó a una dosis alta de 150 mg por vía oral, dos veces al día. El 16 de julio se observó un aumento en la rinorrea y una tos leve. El paciente fue dado de alta el 18 de julio bajo tratamiento con oseltamivir.

Debido a la propagación prolongada del virus nuevo de la influenza A (H1N1) y la presunta resistencia al oseltamivir, las muestras de lavado nasal recogidas previamente del paciente fueron enviadas a los CDC el 5 de agosto para analizar su resistencia antiviral. El 6 de agosto, la pirosecuenciación practicada por los CDC en el ARN viral de una muestra recogida el 4 de junio mostró sensibilidad al oseltamivir. Sin embargo, la pirosecuenciación de una muestra recogida como seguimiento el 30 de julio indicó resistencia al oseltamivir, con base en la detección de la mutación H275Y (4,5). El tratamiento con oseltamivir se suspendió el 6 de agosto, cuando se recibieron los resultados de la pirosecuenciación de las muestras realizada por los CDC. Dado que el paciente estaba asintomático, no se le prescribió tratamiento adicional.

El 10 de agosto, los CDC recibieron cepas aisladas recogidas previamente del paciente y el 11 de agosto llevó a cabo la pirosecuenciación, con lo que se confirmaron los resultados anteriores. En la pirosecuenciación realizada por los CDC se identificó sensibilidad al oseltamivir en una cepa aislada del virus nuevo de la influenza A (H1N1) de una muestra obtenida el 31 de mayo, pero los virus aislados de las muestras del 11 de junio y el 14 de julio presentaron la mutación H275Y, indicativo de la resistencia a este antiviral.

Investigadores del departamento de salud del condado de Seattle-King entrevistaron al personal hospitalario a cargo del control de infecciones y a los familiares y visitantes del paciente. La vigilancia de la enfermedad seudogripal (ILI) en los miembros del personal es una práctica estándar del hospital donde el paciente fue tratado. No se reportaron casos de ILI en los cerca de 100 miembros del personal de salud que tuvieron contacto con el paciente. La vigilancia activa, que implica entrevistas personales a los trabajadores sanitarios en contacto con el paciente durante 2 semanas antes del diagnóstico de resistencia al oseltamivir, no identificó a ningún miembro del personal con ILI.

Después de cada alta hospitalaria, el paciente permaneció en su hogar en aislamiento voluntario, de acuerdo con el protocolo estándar para pacientes receptores de trasplante de células precursoras hematopoyéticas (HSCT); el paciente tampoco fue a la escuela. Al ir a sitios públicos, el paciente refirió que utilizaba una mascarilla quirúrgica en cumplimiento con el protocolo para receptores inmunodeprimidos de HCST y evitó contacto cercano con personas y grupos de personas. Ninguno de los 12 miembros de la familia ni las otras personas que visitaron al paciente en aislamiento reportó síntomas de ILI.

Caso 2. Una paciente de unos 40 años o más que había recibido un trasplante de células precursoras hematopoyéticas para tratar la leucemia tuvo una recidiva de la enfermedad en diciembre del 2008. Se le administraron dos ciclos de quimioterapia inmunodepresora entre marzo y abril del 2009. El 21 de junio fue ingresada al hospital para recibir quimioterapia adicional; también presentó fiebre y síntomas de infección en las vías respiratorias superiores. Se le asignó una habitación individual con precauciones contra contactos y gotitas respiratorias y se le tomó una muestra de lavado nasal para practicar tinción directa de anticuerpos fluorescentes (DFA) y cultivo viral. El resultado de la DFA fue indeterminado debido a la muestra celular inadecuada; sin embargo, el 26 de junio, el laboratorio de virología de la Universidad de Washington reportó que aisló el virus de la influenza A. Se administró tratamiento antiviral con una dosis alta de oseltamivir (150 mg vía oral, dos veces al día) y rimantadina (100 mg vía oral, dos veces al día) del 26 de junio al 1.^o de julio. El 3 de julio, la cepa aislada fue caracterizada como virus nuevo de la influenza A (H1N1) y se recomenzó el tratamiento con dosis altas de oseltamivir y rimantadina. La condición respiratoria de la paciente empeoró y requirió oxígeno complementario para tratar la hipoxia. El virus nuevo de la influenza A (H1N1) fue aislado de otras muestras nasales recogidas el 6 y el 14 de julio y de las muestras de lavado broncoalveolar obtenidas el 16 y el 28 de julio. Debido a la propagación viral prolongada, las muestras se enviaron a los CDC el 4 de agosto para analizar su sensibilidad a los antivirales. Se probó tratamiento con zanamivir inhalatorio, pero no fue bien tolerado, y se continuó con oseltamivir.

El 6 de agosto, los CDC determinaron que la pirosecuenciación del ARN viral de la primera muestra clínica recogida el 21 de junio no detectó mutación H275Y. Sin embargo, se detectó mutación mediante la pirosecuenciación del ARN viral procedente de un lavado nasal realizado el 28 de julio. El tratamiento de la paciente con oseltamivir se suspendió al conocerse los resultados.

De nuevo se intentó administrar zanamivir inhalatorio, tras identificar la resistencia al oseltamivir, pero tampoco fue tolerado. El 7 de agosto se comenzó un tratamiento con zanamivir intravenoso, adquirido para un nuevo uso de emergencia en estudio con fines compasivos, y con ribavirin en nebulizador. Hasta el 13 de agosto, la paciente permaneció sintomática e internada bajo tratamiento con zanamivir intravenoso y el ribavirin en nebulizador fue reemplazado por rivabirin oral debido a su intolerancia a la forma aerosolizada. La evolución hospitalaria de la paciente se complicó por neutropenia prolongada y retraso en la recuperación de la médula ósea, fiebre neutropénica, bacteremia por estafilococos coagulasa negativos y neumonía por Pneumocystis jirovecii. El 10 de agosto, los CDC recibieron otras muestras de la paciente tomadas previamente para su análisis, y la pirosecuenciación del virus aislado de un espécimen recogido el 14 de julio mostró mutación H275Y, lo que confirmó resistencia al oseltamivir.

La paciente fue asignada a una habitación individual tras su internamiento el 21 de junio. Inicialmente se le dispusieron precauciones contra contactos y gotitas respiratorias. Inmediatamente después de que se confirmara la infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1), también se implementó el uso de respiradores N95 por parte del personal de salud. La vigilancia activa de la enfermedad seudogripal (ILI) en los miembros del personal es una práctica rutinaria del hospital donde fue tratada y no se reportaron casos de ILI o de alguna otra enfermedad respiratoria aguda entre los aproximadamente 200 trabajadores sanitarios que tuvieron contacto con la paciente. No se notificó incumplimiento en las recomendaciones de uso del equipo de protección individual (como respiradores N95 de ajuste sellado) por parte del personal de salud asignado a los cuidados de la paciente.

Análisis de muestras clínicas para determinar resistencia al oseltamivir

Los CDC han realizado pruebas de virus aislados o de muestras clínicas recogidas de otros 37 residentes de Washington con infección confirmada por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) entre el 26 de abril y el 30 de julio. Ninguno de estos virus mostró mutación H275Y. Hasta el 11 de agosto, de las 670 muestras del virus nuevo de la influenza A (H1N1) recogidas desde abril del 2009 en los Estados Unidos y analizadas en los CDC, 318 fueron analizadas para resistencia a oseltamivir y zanamivir mediante la prueba de inhibición de la neuraminidasa, y 352 muestras clínicas fueron analizadas mediante pirosecuenciación para determinar resistencia al oseltamivir por la mutación H275Y. No se han identificado otros virus resistentes al oseltamivir. También se encontró que los virus resistentes al oseltamivir aislados de los dos pacientes de este informe resultaron sensibles al zanamivir en la prueba de inhibición de la neuraminidasa realizada en los CDC. Los análisis por secuenciación del gen de la neuraminidasa de estos virus resistentes al oseltamivir mostraron que la resistencia al antiviral no fue resultado de un reagrupamiento genético con el virus de la influenza estacional A (H1N1).

Informe preparado por: J Englund, MD, D Zerr, MD, J Heath, Hospital Infantil de Seattle, Univ. de Washington, y Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson; S Pergam, MD, J Kuypers, PhD, J Yager, MD, M Boeckh, MD, D Mattson, N Whittington, E Whimbey, MD, Centro Médico de la Univ. de Washington y Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson; J Duchin, MD, Salud Pública, condado de Seattle & King, Washington. T Uyeki, MD, V Deyde, PhD, M Okomo-Adhiambo, PhD, T Sheu, A Trujillo, A Klimov, PhD, ScD, L Gubareva, MD, PhD, Div. de Influenza, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias; M Kay, DVM, Funcionaria del EIS, CDC.

Nota editorial:

Este informe caracteriza las infecciones por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistentes al oseltamivir en dos pacientes con inmunodepresión grave que fueron tratados con oseltamivir por síntomas de enfermedad aguda por influenza confirmada en laboratorio. Inicialmente, ambos pacientes estaban infectados por virus sensibles al oseltamivir; la resistencia al medicamento se desarrolló más adelante durante el tratamiento antiviral. Los dos pacientes no tenían vínculo epidemiológico y fueron tratados en hospitales distintos. No se encontró evidencia de que el personal de salud y otras personas en contacto con el paciente manifestaran enfermedad seudogripal (ILI) causada por la infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir.

Los pacientes inmunodeprimidos enfrentan un riesgo mayor de complicaciones de influenza y se les recomienda recibir la vacuna anual contra la influenza, pese a que la respuesta inmunitaria a la vacuna puede ser menor en algunas personas (6,7). En los adultos sanos que contraen infección por el virus de la influenza estacional, la propagación del virus por lo general desaparece en un periodo de 7 días, en comparación con los pacientes inmunodeprimidos, quienes pueden presentar una propagación prolongada por semanas o meses. En estos pacientes se puede desarrollar una resistencia antiviral durante el tratamiento contra la influenza y se ha reportado una propagación viral (1,2) prolongada de hasta 18 meses, incluida la del virus nuevo de la influenza A resistente al oseltamivir por más de 1 año (3). Los médicos que atienden a pacientes inmunodeprimidos con infección por el nuevo virus de la influenza A (H1N1) deben tener presente la posibilidad de que se desarrolle resistencia al medicamento antiviral durante el tratamiento y la propagación prolongada. Se han publicado las recomendaciones para la prevención y el control de la influenza estacional en pacientes con trasplantes de células precursoras hematopoyéticas, sus familiares y el personal de salud a su cargo (8). Se aconseja una adherencia estricta a las recomendaciones de uso de equipo de protección individual y las medidas de control de infecciones hasta que los pacientes inmunodeprimidos con infección por virus de la influenza obtengan resultados negativos a las pruebas de sus muestras respiratorias mediante rRT-PCR y cultivo viral. Puede consultar una guía provisional de control de infecciones por influenza A (H1N1) en el sitio web de los CDC.*

Solo se han detectado casos esporádicos de resistencia al oseltamivir asociada a la mutación H275Y en la neurominidasa en personas inmunocompetentes con exposición al oseltamivir (9). Hasta el 11 de agosto, no se habían encontrado evidencias de transmisión continua de infección por virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir en los Estados Unidos o en algún otro país del mundo. El riesgo para la salud pública por la transmisión del virus de estos dos pacientes inmunodeprimidos con infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir parece ser reducido. Actualmente se está realizando en Washington, en colaboración con los CDC, una mayor vigilancia de la resistencia al oseltamivir en las cepas aisladas del virus nuevo de la influenza A (H1N1) obtenidas de pacientes ambulatorios y hospitalizados. Los dos casos de los pacientes inmunodeprimidos descritos en este informe y los casos esporádicos de resistencia al oseltamivir en personas con exposición al medicamento resaltan la necesidad de mantener una vigilancia virológica global y una monitorización permanentes de la resistencia a los antivirales (10).

Todos los virus nuevos de la influenza A (H1N1) que circulan en el mundo siguen siendo sensibles al oseltamivir y al zanamivir, pero resistentes a la amantadina y la rimantadina. Los CDC continúan recomendando la prescripción de oseltamivir o zanamivir para tratar a todos los pacientes internados con infección por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) presunta o confirmada, y para los pacientes ambulatorios que tienen un riesgo mayor de complicaciones relacionadas con la influenza (p. ej., niños pequeños, mujeres embarazadas y personas con algunas afecciones crónicas) que tengan infección por el virus nuevo de influenza A (H1N1) presunta o confirmada. Las cepas del virus nuevo de la influenza A (H1N1) con mutación H275Y son sensibles al zanamivir. Por lo tanto, para los pacientes inmunodeprimidos con infección por virus nuevo de la influenza A (H1N1) resistente al oseltamivir, el tratamiento antiviral de elección debe ser con zanamivir; sin embargo, no se recomienda zanamivir en personas con enfermedades respiratorias subyacentes.† Se pueden encontrar más lineamientos provisionales para el uso de medicamentos antivirales en el tratamiento y la prevención de infecciones por el virus nuevo de la influenza A (H1N1) en el sitio web de los CDC.§

Referencias bibliográficas

1. Klimov AI, Rocha E, Hayden FG, Shult PA, Roumillat LF, Cox NJ. Prolonged shedding of amantadine-resistant influenzae A viruses by immunodeficient patients: detection by polymerase chain reaction-restriction analysis. J Infect Dis 1995;172:1352--5.
2. Ison MG, Gubareva LV, Atmar RL, Treanor J, Hayden FG. Recovery of drug-resistant influenza virus from immunocompromised patients: a case series. J Infect Dis 2006;193:760--4.
3. Weinstock DM, Gubareva LV, Zuccotti G. Prolonged shedding of multidrug-resistant influenza A virus in an immunocompromised patient. N Engl J Med 2003;27;348:867--8.
4. Deyde VM, Gubareva LV. Influenza genome analysis using pyrosequencing method: current applications for a moving target. Expert Rev Mol Diagn 2009;9:493--509.
5. World Health Organization. CDC pyrosequencing assay to detect H275Y mutation in the neuraminidase of novel A (H1N1) viruses. Disponible en http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/NA_DetailedPyrosequencing_20090513.pdf.
6. CDC. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009. MMWR 2009;58(No. RR-8).
7. Kunisaki KM, Janoff EN. Influenza in immunosuppressed populations: a review of infection frequency, morbidity, mortality, and vaccine responses. Lancet Infect Dis 2009;9:493--504.
8. CDC. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. MMWR 2000(No. RR-10).
9. World Health Organization. Pandemic (H1N1) 2009. Update 60. Laboratory-confirmed cases of pandemic (H1N1) 2009 as officially reported to WHO by states parties to the IHR (2005) as 31 July 2009. Disponible en http://www.who.int/csr/don/2009_08_04/en/index.html.
10. Sheu TG, Deyde VM, Okomo-Adhiambo M, et al. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance among human influenza A and B viruses circulating worldwide in 2004--2008. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3284--92.

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Fecha de la última revisión: 8/20/2009
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