Eficacia de la vacuna trivalente contra la influenza de 2008--09 para combatir la influenza pandémica tipo A (H1N1) 2009 --- Estados Unidos, mayo--junio de 2009

Desde los primeros informes de abril del 2009 (1), el virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009 se ha propagado en el mundo (2). El virus pandémico es antigénicamente distinto a los virus de la influenza estacional A (H1N1) que se combaten con las vacunas contra la influenza estacional. Los resultados de análisis serológicos recientes indican que es poco probable que las vacunas contra la influenza estacional proporcionen una protección cruzada significativa contra la infección por el virus pandémico H1N1 (3). Sin embargo, aún no se conoce con precisión la forma en que los resultados serológicos se correlacionan con las respuestas inmunitarias complejas que confieren la protección clínica. Con el fin de complementar los análisis serológicos y evaluar la eficacia de la vacuna trivalente contra la influenza estacional 2008--09 contra la influenza pandémica A (H1N1) confirmada por laboratorio, los CDC utilizaron datos disponibles para llevar a cabo un estudio de casos y cohorte. En el análisis se utilizaron los informes de vigilancia epidemiológica de ocho estados que comprendían personas >18 años de edad con infección por H1N1 pandémica confirmada entre mayo--junio del 2009. Las estimaciones de la cobertura de vacunación contra la influenza para estos estados durante la temporada de influenza 2008--09 (septiembre del 2008--febrero del 2009), fueron calculadas para la población de la cohorte mediante el uso de los datos preliminares provenientes del Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo del Comportamiento (Behavioral Risk Factor Surveillance System o BRFSS) (4). La eficacia general de la vacuna (EV) contra la enfermedad por el virus pandémico, después de ajustarse según grupos etarios y presencia de afecciones crónicas que aumentan el riesgo de complicaciones debido a la influenza, fue de -10% (intervalo de confianza del 95% [IC] = -43%--15%). La evidencia actual resultante de este y otros estudios, no parece indicar que la vacunación contra la influenza estacional disminuya o aumente el riesgo de contraer la enfermedad por la H1N1 pandémica. Para prevenir las influenzas estacional y pandémica, los CDC recomiendan la administración de las dos vacunas, contra la influenza estacional y pandémica.

El método de estudio de casos y cohorte genera una razón de probabilidad de exposición a la vacuna, en la que para fines de este análisis constituyó una estimación del riesgo relativo (RR) de contraer la influenza pandémica A (H1N1) 2009, al comparar personas vacunadas contra la influenza estacional con personas que no fueron vacunadas. Para obtener la razón de probabilidad de exposición a la vacuna, la probabilidad de vacunación en los casos de H1N1 pandémica se dividió entre la probabilidad de vacunación en la población, tal como fuera estimada a partir de los datos del BRFSS. Los casos de H1N1 pandémica fueron reportados a los CDC como parte de la vigilancia nacional de brotes. El porcentaje de personas que reportaron haberse vacunado contra la influenza estacional (aplicación de la vacuna durante septiembre del 2008--marzo del 2009) entre los pacientes con influenza pandémica A (H1N1) 2009 confirmada por laboratorio, cuyos casos fueron identificados en ocho estados entre mayo--junio del 2009, se comparó con las estimaciones de cobertura de vacunación de la población en estos estados. Solo reunieron los requisitos para este estudio los casos de H1N1 pandémica diagnosticada en personas >18 años de edad, de los estados que proporcionaron más de cinco notificaciones y que tuvieron la información completa del paciente sobre la fecha de nacimiento, fecha de aparición de la enfermedad, presencia de afecciones crónicas que aumentan el riesgo de complicaciones derivadas de la influenza y si estaban o no vacunadas. De los 941 casos de esta muestra de conveniencia, 356 (38%) tenían disponibles todos los datos necesarios. Los 356 casos de pacientes residían en ocho estados: Arizona (55 pacientes), Colorado (11), Connecticut (19), Delaware (27), Kentucky (13), Pensilvania (30), Texas (187) y Virginia (14). Para fines de este análisis, la infección por influenza pandémica A (H1N1) 2009 confirmada por laboratorio fue definida como el resultado positivo de un análisis realizado en los laboratorios estatales de salud pública o en los CDC, por medio de protocolos establecidos para transcripción reversa de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (rRT-PCR), sondas, cebadores y reactivos aprobados por los CDC.

La cobertura de vacunación para personas entre 18--29, 30--39, 40--49 y >50 años de edad fue calculada para los ocho estados seleccionados por medio de los datos preliminares de la encuesta telefónica del BRFSS del 2009, que contó con 20,689 participantes. Las estimaciones de vacunación previas del BRFSS demostraron que >98% de la vacunación contra la influenza ocurre antes del mes de marzo de la temporada de influenza (datos del CDC no publicados, 2009). Los participantes de la encuesta BRFSS se consideraron vacunados si 1) respondían "sí" a la pregunta sobre si se habían vacunado contra la influenza con una inyección o con un atomizador nasal durante los 12 meses anteriores, y 2) especificaban el mes y el año de la vacunación entre septiembre del 2008 y febrero del 2009. Se desconocía el estado de vacunación contra la influenza del 5% de los participantes (p. ej., no sabe, prefiere no contestar, faltante, en blanco o fecha de vacunación incompleta). Debido a que el BRFSS no recopila habitualmente el estado de vacunación de los niños <18 años de edad y usa los números de líneas telefónicas fijas residenciales, los análisis se limitaron a los adultos no institucionalizados >18 años de edad (4).

Las estimaciones de cobertura de vacunación se ajustaron por cuatro grupos etarios y por la presencia de afecciones crónicas que aumentan el riesgo de complicaciones derivadas de la influenza. En todos los estados, excepto Texas, los formularios de vigilancia de casos registraron si el paciente había padecido alguna de las siguientes afecciones en los últimos 12 meses: asma, enfermedad cardiaca o circulatoria crónica, enfermedades metabólicas, incluida la diabetes, o cáncer. En Texas, los formularios de vigilancia registraron si el paciente había padecido alguna afección crónica. Las afecciones crónicas de los casos fueron seleccionadas de manera que fueran consistentes con las que evalúa el BRFSS, en cuya encuesta se les pregunta a los participantes si alguna vez un médico, enfermera u otro profesional de la salud les ha informado que tenían o que todavía padecen de asma, ataque cardiaco, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, diabetes o cáncer.

En los pacientes del análisis con H1N1 pandémica, el 28% padecía de una afección crónica tal como está definida en los formularios de vigilancia de casos, mientras que se estima que un 22% de la población adulta de los datos del BRFSS provenientes de los ocho estados tenía por lo menos una de las afecciones médicas crónicas indicadas. En los grupos etarios, las estimaciones de cobertura de vacunación de los casos y la cohorte se ajustaron por afecciones crónicas que aumentan el riesgo de complicaciones derivadas de la influenza (respuestas afirmativas comparadas con las negativas), por medio de la ponderación de las estimaciones específicas por estrato por el número de casos. La eficacia de la vacuna fue calculada como 1 -- RR, donde RR era el riesgo relativo ajustado que se estimó para la influenza pandémica H1N1 en función de la cobertura de vacunación estacional. Los riesgos relativos fueron ponderados según la inversa de las varianzas de los registros de RR específicos por estrato. Se utilizó un software estadístico adecuado para calcular la cobertura de vacunación específica por estrato del la encuesta BRFSS 2009 para estos ocho estados.

La eficacia general de la vacuna ajustada contra la infección viral pandémica fue -10 (IC = -43%--15%). Las estimaciones de la eficacia de la vacuna variaron por grupo etario, desde -57% a 15% (Tabla); los IC para la estimación de la eficacia de la vacuna específica de cada grupo etario fueron más amplios que para la eficacia general de la vacuna, debido a los tamaños reducidos de la muestra por estrato de edad.

Informe preparado por: P Gargiullo, PhD, D Shay, MD, J Katz, PhD, A Bramley, MPH, M Nowell, MPH, J Michalove, MPH, L Kamimoto, MD, Div. de Influenza, JA Singleton, MS, PJ Lu, PhD, MD, Div. Serv. de Inmunización, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias; L Balluz, ScD, Div. de Salud del Adulto y la Comunidad, Centro Nacional para la Prevención de Enfermedades Crónicas y Promoción de la Salud; A Siston, PhD, Funcionario del EIS, CDC.

Nota editorial:

Estos resultados, tomados en cuenta junto con otros estudios, no sustentan que la vacuna trivalente contra la influenza 2008--09 tenga un efecto de disminución o aumento del riesgo de contraer la influenza pandémica A (H1N1). Los resultados son consistentes con los datos serológicos e inmunitarios de los EE. UU. (3) y con los hallazgos de un estudio en Australia recientemente publicado (5). En los análisis inmunológicos, el inmunosuero de la prevacunación y la posvacunación de las personas que recibieron las vacunas contra la influenza estacional durante 2005--2009 fue analizado por medio de métodos de microneutralización para medir los niveles de anticuerpos de reacción cruzada al virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009. Después de la vacunación estacional durante las temporadas de influenza 2005--06, 2006--07 y 2008--09, los niños <10 años de edad carecían de anticuerpos detectables de reacción cruzada neutralizante al virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009. Entre los adultos >18 años de edad, la vacuna trivalente inactivada 2007--08 o 2008--09, proporcionó escaso o ningún aumento en los niveles de anticuerpos de reacción cruzada (3).

En Australia, los investigadores llevaron a cabo un estudio de casos y controles con datos de los centros médicos de vigilancia centinela de la influenza, con el fin de evaluar el efecto de la vacuna estacional (5). Se utilizaron pruebas internas de rRT-PCR para identificar a 212 pacientes con influenza pandémica H1N1 y 365 pacientes del grupo control, quienes tuvieron resultados negativos para la infección por el virus de la influenza. Los investigadores no hallaron evidencias de que la aplicación de la vacuna contra la influenza estacional haya influido sobre el riesgo de que se diagnostique una infección por el virus de la influenza pandémica A (H1N1) 2009, en ninguno de los grupos etarios (0--4, 5--19, 20--49, 50--64 y >65 años de edad). La eficacia general de la vacuna contra la infección por el virus pandémico ajustada por edad fue de 3% (IC = -56%--40%).

Los hallazgos de otros estudios que examinaron los efectos de la vacuna contra la influenza 2008--09 sobre el riesgo de contraer la infección por el virus de H1N1 pandémico, están disponibles. Un grupo de investigadores notificó recientemente los resultados de un estudio hospitalario de casos y controles llevado a cabo en México (6). Reportaron que la vacuna trivalente inactivada 2008--09 protege contra la influenza pandémica A (H1N1) 2009. En este estudio, 60 pacientes con influenza pandémica A (H1N1) 2009, confirmada por rRT-PCR, que fueron correlacionados por edad y nivel socioeconómico con 180 pacientes control examinados en la misma institución médica de enfermedades respiratorias (6). Los autores reportaron que la vacuna tenía una eficacia del 73% (IC = 34%--89%). Sin embargo, los autores observaron que el grupo control tenían una mayor prevalencia de afecciones crónicas en comparación con las estimaciones de población, lo que probablemente resulta en un nivel de cobertura de vacunación superior al de la población de origen. Además, una serie de cinco estudios llevados a cabo en cuatro provincias canadienses habrían indicado que la aplicación de la vacuna contra la influenza estacional 2008--09 presentó una relación con un riesgo 1.5 a 2 veces mayor para la influenza pandémica A (H1N1) 2009 que requiere de atención médica (7); pero estos estudios aún no se han publicado.

Otro estudio no publicado utilizó la enfermedad seudogripal (ILI) para su definición de caso, al examinar el efecto de la aplicación de la vacuna contra la influenza estacional 2008--09 sobre el riesgo de contraer influenza pandémica A (H1N1) 2009. Después de que en abril del 2009, una institución grande de educación secundaria en Nueva York presentó un brote de ILI, que se define como fiebre (temperatura no especificada) con dolor de garganta o tos; todos los estudiantes fueron invitados a participar en una encuesta en línea para evaluar la ILI y los antecedentes de vacunación contra la influenza a partir del 1.^o de octubre del 2008. Un total de 2,008 (75%) de 2,686 alumnos llenaron la encuesta y 1,607 (60%) alumnos proporcionaron información tanto de la ILI como del estado de vacunación. Las mujeres representaron el 55% de los participantes de la encuesta; la media de edad para las mujeres como para los hombres fue 15.9 años. Los riesgos relativos en bruto, ajustados por sexo y específicos por sexo de contraer la infección fueron similares entre los estudiantes vacunados y los no vacunados, el RR ajustado global fue 1.05 (IC = 0.91--1.20) (comunicación personal de S. Balter, MD, Departamento de Salud Física e Higiene Mental de la ciudad de Nueva York, 2009).

Para el estudio descrito en este informe, se utilizó un diseño de casos y cohorte. Este diseño de investigación también se conoce como estudio de casos (con referencia): la cobertura de vacunación de las personas con la enfermedad se compara con una estimación de la cobertura de vacunación en la población de base o de referencia. Este diseño es similar al método de detección, normalmente usado para estimar rápidamente la eficacia de la vacuna ante un brote; la diferencia radica en que el muestreo del estado de vacunación se realiza en la población, en lugar de usar un valor de la proporción de la población vacunada supuesto como real (8). Una de las ventajas de este enfoque es que permite la estimación rápida de la eficacia de la vacuna después de las investigaciones de los casos, cuando los datos existentes sobre la cobertura de vacunación de la población de origen están disponibles. Una ventaja general es que al calcular la cobertura de vacunación con una muestra poblacional en lugar de una muestra de grupos control, permite prescindir del supuesto de enfermedad inusual que a menudo es necesario en los estudios de casos y controles, para poder interpretar la razón de probabilidad como RR (9,10). Un inconveniente del método estratificado de casos y cohorte utilizado aquí es que, a menudo, las estimaciones de la cobertura de vacunación de la población pueden ser estratificadas solo mediante unas pocas variables. Por ejemplo, en este análisis, las estimaciones de la eficacia de la vacuna podría ser estratificada solo por cuatro grupos etarios, basados en la distribución de las edades de los pacientes y por la presencia de afecciones crónicas que aumentan el riesgo de complicaciones derivadas de la influenza. Puede ser que las estimaciones de la eficacia de la vacuna no hayan sido plenamente ajustadas por edad ni por la presencia de afecciones específicas, y que la confusión residual derivada de estos factores se vea reflejada en los resultados. A su vez, no se pudo realizar un ajuste para otros posibles factores de confusión, tales como el estado de residencia, lo que también podría haber afectado los resultados.

Los hallazgos de este informe están sujetos por lo menos a otras cinco limitaciones. En primer lugar, no se pudo realizar ningún análisis para niños <18 años de edad, debido a la disponibilidad limitada de datos para determinar la cobertura entre los niños en la encuesta BRFSS del 2009. Segundo, los casos de influenza pandémica A (H1N1) 2009 no son necesariamente representativos de los casos de influenza pandémica en los EE. UU., porque fueron identificados a través de la vigilancia epidemiológica en ocho estados. Los diferentes niveles de verificación de casos también podría introducir un sesgo en la medida en que la cobertura de vacunación difiera entre los estados. La verificación de casos también puede estar relacionada con el comportamiento de búsqueda de preservación de la salud y, por lo tanto, con mayores niveles de cobertura de vacunación que podrían haber sesgado los resultados en dirección negativa para la eficacia de la vacuna. Tercero, la representatividad de los resultados se vio afectada por la utilización de estimaciones de cobertura del BRFSS, porque se obtienen a través de llamadas a teléfonos fijos, solo se encuesta a personas no institucionalizadas. Cuarto, al igual que con cualquier encuesta basada en el autorreporte de comportamientos del pasado, existe un potencial de sesgo de recordación (4). Sin la verificación de los registros del estado de vacunación autorreportado por los pacientes del estudio, es difícil evaluar el sesgo de recordación o el sesgo de notificación excesiva. La manera en que los sesgos mencionados podrían haber afectado los resultados es incierta. Por último, si bien fueron utilizados más de 350 casos para calcular la eficacia general de la vacuna, los IC en general son amplios y los IC de las estimaciones de la eficacia de la vacuna por grupo etario específico son particularmente amplios; esto refleja los tamaños de muestra más pequeños para los análisis de estos subgrupos. Por lo tanto, las estimaciones puntuales, especialmente las que son específicas por grupo etario, deben ser interpretadas con cautela.

Este estudio forma parte de un número creciente de publicaciones que examinan los efectos de las vacunas trivalentes contra la influenza estacional sobre el riesgo de influenza H1N1 pandémica. En conjunto, la evidencia actual no sustenta que la vacuna trivalente contra la influenza 2008--09 tenga un efecto significativo de disminución o aumento del riesgo de contraer la influenza pandémica A (H1N1) 2009. Los resultados de otros estudios que utilizan diseños y métodos de investigación más rigurosos, actualmente en curso en los Estados Unidos y otros países, definirán aún más la eficacia de la vacuna contra la influenza estacional para combatir la influenza pandémica A (H1N1). También están en curso en los CDC y en otros lugares los estudios que evalúan los efectos de la vacunación estacional sobre la infección por los virus H1N1 2009 en modelos animales establecidos para la influenza (p. ej., los hurones).

Los CDC y el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización siguen recomendando la administración de las dos vacunas contra la influenza (la estacional y la pandémica), para prevenir la influenza durante la temporada 2009--10 en los Estados Unidos. Los CDC continuarán vigilando la eficacia de las vacunas contra las influenzas estacional y pandémica.

Agradecimientos

Este informe se basa, en parte, en las contribuciones de S Lim, MS, D Kapell, MPH, C Zimmerman, MD, T Nguyen, PhD, Equipo de Investigación de la Influenza Porcina 2009 de NYC, Depto. de Salud Física e Higiene Mental de la ciudad de Nueva York; Depto. de Serv. de Salud de Arizona; Depto. de Salud Pública y Medioambiente de Colorado; Depto. de Salud Pública de Connecticut; Div. de Salud Pública de Delaware; Depto. de Salud Pública de Kentucky; Depto. de Salud de Pensilvania; Depto. de Serv. de Salud del Estado de Texas; Depto. de Salud de Virginia y los laboratorios de salud pública estatales; J Tate, PhD, Div. de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias; W Garvin, C Okoro, MS, Div. de Salud del Adulto y la Comunidad, Centro Nacional para la Prevención de Enfermedades Crónicas y Promoción de la Salud y B Silk, PhD, Funcionario del EIS, CDC.

Referencias bibliográficas

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6. Garcia-Garcia L, Valdespino-Gomez JL, Lazcano-Ponce E, et al. Partial protection of seasonal trivalent inactivated vaccine against novel pandemic influenza A/H1N1 2009: case-control study in Mexico City. BMJ 2009;339:b3928.
7. Public Health Agency of Canada. Statement on seasonal trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) for 2009--2010. Available at http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/09vol35/acs-dcc-6/index-eng.php. Accessed November 10, 2009.
8. Farrington CP. Estimation of vaccine effectiveness using the screening method. Int J Epidemiol 1993;22:742--6.
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10. Sato T. Risk ratio estimation in case-cohort studies. Environ Health Perspect 1994;102(Suppl 8):53--6.

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Fecha de la última revisión: 11/12/2009
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