Directrices provisionales para el seguimiento de contactos cercanos de personas infectadas con los nuevos virus de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en humanos, y el uso de medicamentos antivirales como la quimioprofilaxis

Este documento ofrece directrices para el seguimiento y la aplicación de quimioprofilaxis antiviral para contactos cercanos de casos de infección en seres humanos con los nuevos virus de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en humanos, que actualmente incluyen el virus de la influenza aviar A (H7N9) y el virus de la influenza aviar A (H5N1)¹, altamente patógeno. Estas directrices incluyen directrices ya publicadas sobre el uso de agentes antivirales para quimioprofilaxis de infecciones en seres humanos con influenza aviar A (H7N9) e influenza aviar A (H5N1).

Estas directrices provisionales se basan en opiniones de expertos y los datos disponibles actualmente, publicados o no, sobre tratamientos y quimioprofilaxis con antivirales para virus de influenza nuevos, estacionales y pandémicos. Estas recomendaciones se basan en las siguientes consideraciones:

• los virus nuevos de la influenza tipo A han causado enfermedades graves en seres humanos y niveles sustanciales de mortalidad entre los casos detectados hasta la actualidad.
• No se debe excluir el contagio entre personas limitado, no sostenido, en algunos grupos de casos.
• Hay suficientes suministros de agentes antivirales disponibles que se espera resulten eficaces para combatir los virus nuevos de la influenza tipo A.

La meta de salud pública con estas directrices provisionales es prevenir que se sigan propagando los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves en seres humanos, si llegan/viajan personas infectadas a los Estados Unidos. Son específicas para escenarios en los que ocurren casos esporádicos asociados a la exposición a aves de corral y posible contagio entre humanos limitado, no sostenido.

Estas directrices se actualizarán a medida que haya más información disponible sobre la epidemiología y la transmisibilidad de los nuevos virus de la influenza tipo A que causan enfermedades graves en los seres humanos.

Definición de "contactos cercanos"

Se consideran contactos cercanos las personas que están a una distancia aproximada de 6 pies (2 metros) o dentro de la habitación o área de atención de un paciente sospechoso o confirmado de la nueva influenza tipo A, o que hayan entrado en contacto directo con secreciones infecciosas durante el periodo en el que el paciente enfermo era infeccioso (desde 1 día antes de la aparición de la enfermedad y hasta su resolución). ²

En general, las decisiones en cuanto al inicio del tratamiento antiviral y la quimioprofilaxis deberían estar encauzadas por el riesgo de estratificación descrito más abajo,³ con base en datos de observación para casos de infecciones humanas por los virus de la influenza H7N9 y H5N1 y a datos de estudios sobre la influenza estacional.

1. Grupos con el mayor riesgo de exposición (riesgo reconocido de transmisión)
   • Personas de la casa o familiares cercanos de los casos probables o confirmados

2. Grupos con riesgo moderado de exposición (riesgo de contagio desconocido)
   • Personal de servicios de salud que entró en contacto cercano con un caso confirmado o sospechoso, sin protección.

3. Grupos con riesgo bajo de exposición (contagio poco probable)
   • Otras personas que han tenido contacto social por un tiempo breve con un caso confirmado o probable en un entorno no hospitalario (p. ej., en una comunidad o lugar de trabajo)⁴

Las personas expuestas, sin protección, al virus nuevo de la influenza tipo A asociado con enfermedades graves en seres humanos, en un entorno de laboratorio, pueden tener un riesgo alto o moderado de exposición, y deben ser evaluadas caso por caso.

Seguimiento de los contactos cercanos de un paciente con la nueva influenza tipo A

El personal de salud pública debe procurar identificar y vigilar lo antes posible a todos los contactos cercanos de todos los casos sospechosos o confirmados de infección en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en seres humanos, para detectar nuevos casos. (Ver Definiciones de casos de H7N9 y Definiciones de casos de H5N1.) Los datos disponibles sugieren que el periodo de incubación estimado para la infección en seres humanos con los virus H5N1 y H7N9 es por lo general de 3 a 7 días, pero se han reportado casos en los que se extendió hasta 10 días [1-12].

Por lo tanto, se deben vigilar a los contactos cercanos identificados, diariamente, durante 10 días a partir de la última exposición conocida a un caso probable o confirmado. Durante este periodo debe evaluarse la temperatura medida y la presencia de síntomas respiratorios. Cualquier contacto cercano de un caso confirmado o probable que tenga una temperatura medida de ≥38° C (≥100.4° F) o cualquier síntoma respiratorio de reciente aparición (como tos, dolor de garganta, falta de aire, dificultad para respirar) debe ser derivado para una pronta evaluación médica y análisis de detección de la infección con el virus nuevo de la influenza tipo A. Para facilitar la investigación, siempre que haya recursos disponibles, los contactos cercanos de casos bajo vigilancia (especialmente aquellos con un índice alto de sospecha) también deben ser identificados y monitoreados para detectar fiebre y síntomas respiratorios mientras se esperan los resultados de los análisis de laboratorio.

Quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición en contactos cercanos asintomáticos

• Se debe administrar oseltamivir oral o zanamivir para inhalación como método de quimioprofilaxis a los contactos cercanos de un caso probable o confirmado de la nueva influenza tipo A, en función del riesgo de exposición.
  1. En los grupos con el riesgo más alto, se debe administrar quimioprofilaxis.
  2. En grupos con riesgo moderado de exposición, podría considerarse la quimioprofilaxis.
  3. En grupos con riesgo bajo de exposición, normalmente no se recomienda la quimioprofilaxis.
• La decisión de iniciar la quimioprofilaxis antiviral en personas con riesgo de exposición moderado o bajo se debe basar en el criterio clínico, teniendo en cuenta el tipo de exposición y si el contacto cercano está en riesgo de presentar complicaciones a causa de la influenza (ver Medicamentos antivirales para la influenza: Resumen para médicos).
• La administración de la quimioprofilaxis debe comenzar lo antes posible (en un plazo de 48 horas) a partir de la primera exposición al caso confirmado o probable.
• Se recomienda una frecuencia de dosis de tratamiento con oseltamivir oral o zanamivir para inhalación (una dosis dos veces al día) en lugar del régimen habitual de quimioprofilaxis antiviral (una vez al día). Para ver las recomendaciones específicas de dosis de tratamiento por grupo etario, consulte Dosis recomendadas y duración del tratamiento o la quimioprofilaxis con medicamentos antivirales para la influenza y consulte la dosis recomendada para el tratamiento (dos veces al día) según lo establecido para la influenza estacional.
  • La recomendación de esta frecuencia de dos veces al día para la quimioprofilaxis antiviral se basa en datos limitados que avalan dosis más altas de quimioprofilaxis en animales, para el virus de influenza aviar A (H5N1) [13]  y en el deseo de reducir el potencial de desarrollo de resistencia a antivirales por recibir dosis diarias únicas de quimioprofilaxis [14-16].
• La quimioprofilaxis con una frecuencia de dosis de tratamiento (dos veces al día) de oseltamivir o zanamivir para inhalar se debe continuar por un periodo de 5 o 10 días. Si la exposición ha sido discontinua y por tiempo limitado, se recomienda un tratamiento de 5 días con medicamentos desde la última exposición conocida. Si existe alguna probabilidad de que la exposición sea constante (por ejemplo en el entorno familiar), se recomienda que sean 10 días debido al potencial infeccioso más prolongado del paciente enfermo con la nueva influenza tipo A.
• Se recomienda el uso de oseltamivir oral para el tratamiento de personas de cualquier edad, incluyendo a recién nacidos, y el zanamivir para inhalación, para mayores de 7 años.⁵ No se recomienda el uso de zanamivir para inhalación en personas con enfermedades de las vías respiratorias subyacentes (p. ej., asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los médicos deben consultar el resumen de las características del producto dadas por el fabricante a fin de obtener información sobre la dosificación, limitaciones de las poblaciones investigadas, contraindicaciones y efectos secundarios.

 Arriba

Tratamiento antiviral de contactos cercanos sintomáticos (casos bajo investigación)

• Se deben realizar análisis de detección de infección con el nuevo virus de la influenza tipo A rápidamente a los contactos cercanos sintomáticos (Ver las Directrices provisionales sobre la recolección de muestras, el procesamiento y las pruebas en pacientes presuntamente infectados con los virus de la nueva influenza tipo A que causan enfermedades graves en humanos) y, simultáneamente, se deben tratar con un medicamento inhibidor de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir para inhalación o peramivir intravenoso (IV)). (Ver Directrices provisionales para el uso de medicamentos antivirales en el tratamiento de infecciones en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves.)
• Se les debe decir a las personas sintomáticas que no salgan de sus casas, excepto para recibir atención médica, y deben limitar el contacto con las demás personas hasta que se recuperen.

Nuevos síntomas después del uso de un agente antiviral

• Si un contacto cercano desarrolla síntomas o sus síntomas empeoran después o durante el uso de un agente antiviral, se debe reducir al mínimo su contacto con otras personas, se deben tomar las medidas adecuadas de prevención y control de infecciones que se utilizan en los entornos de servicios de salud (ver Directrices provisionales para el control de infecciones en entornos de servicios de salud al atender a pacientes con casos sospechosos, diagnóstico confirmado o bajo investigación por infección con los virus de influenza tipo A más recientes, asociados a enfermedades graves, y se deben tomar muestras respiratorias para analizarlas para detectar el nuevo virus de la influenza tipo A en el departamento de salud estatal, lo antes posible.
• Si el análisis de un contacto cercano resulta positivo para los virus H5N1 o H7N9 y habían recibido quimioprofilaxis con oseltamivir durante 3 o más días antes de que aparecieran los síntomas [17], se debe suspender el oseltamivir apenas se pueda iniciar el tratamiento con zanamivir para inhalación (dos veces al día). Esto se debe a que algunos virus nuevos de la influenza tipo A pueden desarrollar resistencia al oseltamivir (y potencialmente al peramivir) rápidamente, pero seguir siendo tratables con zanamivir. Si el paciente manifiesta síntomas progresivos de enfermedad en las vías aéreas inferiores, deberá ser hospitalizado rápidamente para recibir tratamiento con zanamivir IV, en fase de investigación. El zanamivir intravenoso es un producto inhibidor de la neuraminidasa en fase de investigación que se administra por vía parenteral y está disponible para ser utilizado de manera restringida en adultos y niños hospitalizados con influenza grave solo mediante la inscripción en un ensayo clínico fase III en curso o a través de una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación para Emergencia (EIND, por sus siglas en inglés) dirigida al fabricante para uso compasivo en pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con influenza grave. (Ver Consideraciones de los CDC relacionadas con el uso de zanamivir intravenoso en fase de investigación, para la temporada de influenza 2014-2015.)
• Se debe iniciar de inmediato una investigación para determinar la resistencia a antivirales (en conjunto con la División de Influenza de los CDC) y se deben implementar las medidas de prevención y control de infecciones recomendadas para pacientes con una infección de los nuevos virus de la influenza tipo A. (Ver Directrices provisionales para el control de infecciones en el ámbito del cuidado de salud al atender a pacientes con infección por el virus de la nueva influenza tipo A, confirmada o probable, y a pacientes en investigación, cuando la infección está asociada a un estado grave de la enfermedad.)
• Si tiene alguna consulta relacionada con la preparación de exámenes para la resistencia antiviral o sobre el adecuado manejo clínico en caso de que la resistencia antiviral sea un problema, diríjase a la División de Influenza de los CDC a través del Centro de operaciones de emergencia de los CDC (770-488-7100).

Los CDC proporcionarán información actualizada en la medida que esté disponible, en el sitio web de los CDC, en la página de inicio de influenza aviar para profesionales de la salud y bioquímicos.

¹ Estas directrices tienen por objeto abordar casos de infecciones en seres humanos con los nuevos virus de la influenza tipo A que causan enfermedades graves o progresivas en personas normalmente sanas, que pueden resultar en hospitalizaciones y/o muerte. Se ha informado una serie de subtipos de los nuevos virus de la influenza tipo A que causan neumonía grave y muerte, incluidos los siguientes: H5N1, H7N9, H7N2, H7N7, H9N2, H10N8 y H3N2v. No obstante, en este momento solo los virus H5N1 y H7N9 causan enfermedades en numerosos casos y fueron reportados en cantidades significativas.

² Hay pocos datos disponibles con respecto al riesgo de contagio de los nuevos virus de la influenza tipo A. No obstante, se ha demostrado que en el caso del virus H5N1 la transmisión es limitada, no sostenida, de persona a persona y solo a través de una exposición cercana, prolongada y sin protección a un paciente sintomático con H5N1, ya sea en casa o en un hospital. [6, 10, 11], asimismo, no fue posible excluir de ciertos grupos familiares la transmisión limitada, no sostenida, de persona a persona, del H7N9 [7]. Para definir a un contacto cercano, este documento usa el criterio "a una distancia de aproximadamente 6 pies de una persona enferma" para incluir el potencial de contagio a causa de las gotas grandes que van por el aire o de sus pequeñas partículas en el área cercana del paciente. Tres pies fue la distancia utilizada con frecuencia, por parte de profesionales de control de infecciones, para definir el contacto cercano basándose en estudios de infecciones respiratorias. Sin embargo, por razones prácticas, esta distancia pude llegar hasta 6 pies o más. La Organización Mundial de la Salud define contacto cercano como "aproximadamente 1 metro". La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional de los Estados Unidos utiliza "dentro de los 6 pies". Para estar en línea con las recomendaciones de control de infecciones en entornos de servicios de salud, este documento también define como contacto cercano a quien se encuentre "dentro de la sala de atención de un paciente con la nueva influenza tipo A", en el caso de proveedores de atención médica y cuidadores.

³ Grupos de exposición adaptados de la estratificación de riesgo de contraer infección por el virus H5N1 contenida en las "Directrices de aviso rápido de la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento farmacológico de seres humanos infectados con el virus de la influenza aviar A (H5N1), 2006" (http://www.who.int/influenza/resources/documents/pharmacological_management_h5n1_05_2006/en)

⁴ Se ofrecerán recomendaciones para situaciones especiales (por ejemplo, viajeros que pudieron haber estado expuestos a los virus nuevos de la influenza tipo A durante un viaje en avión) en el marco de protocolos de investigación de contacto específico.

⁵ El oseltamivir oral fue aprobado por la FDA como tratamiento de casos de influenza aguda sin complicaciones, con una dosis dos veces al día, en personas de 14 días de edad, y como profilaxis con dosis de una vez al día en personas de 1 año de edad en adelante. Si bien el uso del oseltamivir oral como tratamiento de la influenza en niños pequeños de menos de ≥ 14 días y para profilaxis en niños pequeños de menos de 1 año de edad no está contemplado en las indicaciones aprobadas por la FDA, los CDC y la Academia Estadounidense de Pediatría sí recomiendan estos usos. El zanamivir para inhalación está aprobado para el tratamiento de la influenza grave sin complicaciones con una dosis dos veces por día en personas mayores de 7 años y para la profilaxis en personas mayores de 5 años con una dosis diaria. Debido a que estas directrices recomiendan la quimioprofilaxis con una dosis dos veces por día analizada en ensayos clínicos para el tratamiento de la influenza en lugar de una dosis diaria analizada en ensayos clínicos que la avalan como profilaxis para el tratamiento de la influenza, se recomienda el uso de zanamivir para inhalación únicamente en personas de más de 7 años.

 Arriba

Tabla. Seguimiento y recomendaciones de quimioprofilaxis según la categoría de definición de caso para infecciones en seres humanos con los nuevos virus de la influenza tipo A, gravemente enfermos. (Ver Definiciones de casos de H7N9 y Definiciones de casos de H5N1.)

Categoría de exposición por caso	Definición	Manejo de contactos cercanos1
Caso confirmado	Infección con el nuevo virus de la influenza tipo A en un paciente con diagnóstico confirmado por el laboratorio de influenza de los CDC o por un laboratorio de salud pública certificado por los CDC con los métodos acordados entre los CDC y el Consejo de epidemiólogos estatales y territoriales. Los laboratorios de salud pública pueden confirmar la presencia de virus nuevos de la influenza tipo A si siguen los protocolos aprobados por los CDC para la detección de los virus nuevos de la influenza tipo A. También lo pueden confirmar los laboratorios que usen un análisis autorizado por la FDA y que sea específico para la detección de los virus nuevos de la influenza tipo A.	Monitorear la fiebre y los síntomas respiratorios Considerar la quimioprofilaxis antiviral en función del riesgo de exposición2
Caso probable	Un paciente con una enfermedad compatible con la influenza, que cumple con cualquiera de los criterios de exposición que se indican a continuación y quien ha sido sometido a pruebas de diagnóstico de laboratorio cuyo resultado es positivo para la influenza tipo A, negativo para H1, negativo para H1pdm09 y negativo para H3 por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real y, en consecuencia, sin clasificación de subtipo.	Monitorear la fiebre y los síntomas respiratorios Considerar la quimioprofilaxis antiviral en función del riesgo de exposición2
Caso en investigación	Enfermedad compatible con la influenza en un paciente que reúna alguno de los criterios de exposición detallados más abajo y sin confirmación de laboratorio, o con confirmación pendiente, o cuyos análisis no ofrezcan suficiente nivel de detalle para confirmar una infección con uno de los virus nuevos de la influenza tipo A.
Expuestos durante el viaje	Pacientes que hayan viajado recientemente (en un periodo de <10 días antes de la aparición de la enfermedad) a áreas con casos de infección en seres humanos con los nuevos virus de la influenza A o a regiones donde se ha comprobado que los virus nuevos de la influenza tipo A circulan entre animales.3	Monitorear la fiebre y síntomas respiratorios
Expuesto a un caso confirmado o probable	Pacientes que hayan estado en contacto reciente (en un periodo de <10 días antes de la aparición de la enfermedad) con casos confirmados o sospechosos4 de infección en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A. Se puede considerar contacto cercano a una aproximación dentro de alrededor 6 pies (2 metros) de distancia de un caso confirmado, mientras la persona estaba enferma (desde 1 día antes de la aparición de la enfermedad y hasta su desaparición). Se incluye el personal de atención médica que presta servicios a un caso confirmado, familiares de un caso confirmado, personas que vivían o pasaban la noche con un caso confirmado y otras personas que han tenido una forma de contacto físico similar.5	Monitorear la fiebre y síntomas respiratorios
1Para acceder a recomendaciones de dosis específicas de quimioprofilaxis por edad, visite https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/antiviral-dosage.htm. 2 Entre los contactos cercanos: (1) grupos de exposición con riesgo más alto (riesgo reconocido de contagio): miembros de la familia o contactos cercanos del hogar de un caso confirmado o probable. (2) Grupos con riesgo moderado de exposición (riesgo de contagio desconocido): personal de servicios de salud que entraron en contacto sin protección con un caso confirmado o probable. (3) grupos con riesgo bajo de exposición (contagio poco probable): otras personas que hayan tenido contacto social por un periodo corto con un caso probable o confirmado, en un entorno no hospitalario (por ejemplo, en la comunidad o en el trabajo). 3 Para el 19 de marzo de 2015, China era el único país donde se confirmó la circulación de los virus de la influenza aviar A (H7N9) entre animales (aves de corral) o donde se confirmaron casos de infecciones en seres humanos. Para casos de virus de influenza aviar A (H5N1), vea el sitio web de la OMS. http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20131210CumulativeNumberH5N1cases.pdf [39 KB, 2 páginas] y siga los enlaces de países con casos en animales. Para obtener más información, incluidas actualizaciones sobre los países afectados, ver la página de inicio de los CDC sobre los virus nuevos de la influenza/influenza aviar A. 4 Los pacientes con síntomas sospechosos de infección con uno de los virus nuevos de la influenza A pueden incluir casos probables, casos bajo investigación por infección con el virus nuevo de la influenza tipo A y a otros pacientes cuya información clínica y epidemiológica avala un diagnóstico de infección con uno del virus nuevo de la influenza tipo A. 5 No se pudo excluir el contagio limitado, no sostenido, de persona a persona del virus H7N9 en algunos grupos familiares. [7] . Se informó el contagio limitado, no sostenido, de persona a persona, del virus H5N1 en varios países, después de un contacto cercano, prolongado y sin protección con un paciente gravemente enfermo con el virus H5N1, en entornos familiares y hospitalarios. [6, 10, 11] .

 Arriba

Referencias

1. Human cases of avian influenza A (H5N1) in North-West Frontier Province, Pakistan, October-November 2007. Releve epidemiologique hebdomadaire / Section d'hygiene du Secretariat de la Societe des Nations = Weekly epidemiological record / Health Section of the Secretariat of the League of Nations 2008; 83(40): 359-64.

2. Areechokchai D, Jiraphongsa C, Laosiritaworn Y, et al. Investigation of avian influenza (H5N1) outbreak in humans-Thailand, 2004. Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (MMWR) 2006; 55, supl. 1: 3-6.

3. Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome. Lancet 2013; 381(9881): 1916-25.

4. Dinh PN, Long HT, Tien NT, et al. Risk factors for human infection with avian influenza A H5N1, Vietnam, 2004. Emerging infectious diseases 2006; 12(12): 1841-7.

5. Huai Y, Xiang N, Zhou L, et al. Incubation period for human cases of avian influenza A (H5N1) infection, China. Emerging infectious diseases 2008; 14(11): 1819-21.

6. Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. The New England journal of medicine 2006; 355(21): 2186-94.

7. Li Q, Zhou L, Zhou M, et al. Epidemiology of human infections with avian influenza A(H7N9) virus in China. The New England journal of medicine 2014; 370(6): 520-32.

8. Oner AF, Bay A, Arslan S, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in eastern Turkey in 2006. The New England journal of medicine 2006; 355(21): 2179-85.

9. Tran TH, Nguyen TL, Nguyen TD, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. The New England journal of medicine 2004; 350(12): 1179-88.

10. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). The New England journal of medicine 2005; 352(4): 333-40.

11. Wang H, Feng Z, Shu Y, et al. Probable limited person-to-person transmission of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus in China. Lancet 2008; 371(9622): 1427-34.

12. Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza AV, Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. The New England journal of medicine 2008; 358(3): 261-73.

13. Boltz DA, Rehg JE, McClaren J, Webster RG, Govorkova EA. Oseltamivir prophylactic regimens prevent H5N1 influenza morbidity and mortality in a ferret model. The Journal of infectious diseases 2008; 197(9): 1315-23.

14. Centers for Disease C, Prevention. Oseltamivir-resistant 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in two summer campers receiving prophylaxis-North Carolina, 2009. Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (MMWR) 2009; 58(35): 969-72.

15. Baz M, Abed Y, Papenburg J, Bouhy X, Hamelin ME, Boivin G. Emergence of oseltamivir-resistant pandemic H1N1 virus during prophylaxis. The New England journal of medicine 2009; 361(23): 2296-7.

16. Cane A, Casanueva E, Iolster T, et al. First isolation of a oseltamivir-resistant influenza A (H1N1) strain in Argentina. The Pediatric infectious disease journal 2010; 29(4): 384.

17. Hu Y, Lu S, Song Z, et al. Association between adverse clinical outcome in human disease caused by novel influenza A H7N9 virus and sustained viral shedding and emergence of antiviral resistance. Lancet 2013; 381(9885): 2273-9.

 Arriba