Dosis de medicamentos antivirales

Las recomendaciones sobre la dosificación varían según el grupo etario, uso previsto (quimioprofilaxis o tratamiento) y condiciones médicas (Ver Tabla 2 en Resumen para médicos).

Duración del tratamiento antiviral

Se recomiendan 5 días de tratamiento [105, 116, 156]. Regímenes de tratamiento más prolongados podrían ser necesarios en personas o pacientes gravemente enfermos que permanecen hospitalizados con inmunosupresión. Puede encontrar pautas clínicas adicionales sobre el uso de medicamentos antivirales para el tratamiento de la influenza, que contienen detalles adicionales sobre cuestiones relacionadas con el tratamiento [51, 105, 198].

Adultos

Zanamivir. El zanamivir para inhalar está aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con un caso agudo de la enfermedad sin complicaciones causada por el virus de la influenza A o B, y para la quimioprofilaxis de la influenza en adultos. No se recomienda el uso de zanamivir en personas con enfermedades subyacentes de las vías aéreas (por ejemplo, asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) [156]. El zanamivir se administra a través de un dispositivo inhalador en dosis de 5 mg. por inhalación. La dosis recomendada de zanamivir para el tratamiento de la influenza es 2 inhalaciones (ampolla de 1 5 mg por inhalación para obtener una dosis total de 10 mg) dos veces por día (con un lapso de aproximadamente 12 horas). La dosis de zanamivir para quimioprofilaxis es 10 mg (2 inhalaciones) una vez por día.

Oseltamivir. El oseltamivir oral está aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con una enfermedad aguda sin complicaciones causada por el virus de la influenza A o B, y para la quimioprofilaxis de la influenza en adultos [116]. El oseltamivir está disponible para ser administrado vía oral en cápsulas y suspensión líquida de 30 mg, 45 mg y 75 mg. Las recomendaciones sobre la dosificación y el cronograma de dosis se encuentran en la Tabla 2 en Resumen para médicos.

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Niños

Zanamivir. El zanamivir está aprobado por la FDA para el tratamiento de la influenza en niños de 7 años en adelante. Normalmente, el tratamiento dura cinco días. El zanamivir está aprobado para la quimioprofilaxis de influenza en niños de 5 años en adelante. La dosis y frecuencia de tratamiento y quimioprofilaxis son las mismas para niños y adultos.

Oseltamivir. El uso de oseltamivir está aprobado por la FDA para el tratamiento en niños de 2 semanas o más y para la quimioprofilaxis de la influenza en niños de 1 año en adelante (116). Si bien el uso de oseltamivir oral para el tratamiento de la influenza en niños con menos de 14 días de vida y para la quimioprofilaxis en bebés de 3 meses a 1 años no forma parte de las indicaciones aprobadas por la FDA, es recomendado por los CDC y la Academia Estadounidense de Pediatría. La dosis recomendada para el tratamiento con oseltamivir oral en niños menores de 1 año es de 3mg/kg, dos veces al día. Las dosis recomendadas para el tratamiento en niños mayores de 1 años varían según el peso del niño: 30 mg dos veces al día para niños que pesan 15 kg o menos, 45 mg dos veces al día para niños que pesan más de 15 kg y hasta 23 kg, 60 mg dos veces al día para niños que pesan más de 23 kg y hasta 40 kg, y 75 mg dos veces al día para niños que pesan más de 40 kg (Tabla 2 en Resumen para médicos) [116]. Normalmente el tratamiento dura cinco días. Las dosis para la quimioprofilaxis son las mismas para cada grupo de peso, pero las dosis se administran solo una vez por día en lugar de dos veces (Tabla 2 en Resumen para médicos) [116].

El 21 de diciembre del 2012, la FDA autorizó el tratamiento de la influenza con oseltamivir en niños de 2 semanas de vida en adelante. Durante la pandemia de influenza A(H1N1)pdm09 (2009 H1N1), se establecieron dosis recomendadas de oseltamivir para niños menores de 1 año, de acuerdo con datos farmacocinéticos muy limitados. La Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés) emitida durante la pandemia de influenza H1N1 de 2009 para esta indicación caducó el 23 de junio de 2010 [199], pero están disponibles las recomendaciones sobre la dosificación para niños menores de 1 año [28, 51, 200, 201]. Los CDC recomiendan que los médicos que tratan a los niños de 3 a 11 meses de vida les administren una dosis de 3 mg/kg por vía oral, dos veces al día para el tratamiento, y una dosis de 3 mg/kg por vía oral, una vez al día para la quimioprofilaxis. Se recomienda que los bebés menores de 3 meses reciban una dosis de 3 mg/kg por vía oral dos veces al día a modo de tratamiento. Sin embargo, no se recomienda la quimioprofilaxis en bebés menores de 3 meses, a menos que la situación de exposición sea considerada crítica debido a la falta de información sobre el uso de oseltamivir en este grupo etario. Se debe tener en cuenta la administración de dosis más bajas para los bebés que no reciben alimentación oral regular, o aquellos cuya función renal es considerablemente baja [201].

Weight-based dosing recommendations for full-term infants are thought to be inappropriate for premature infants, (i.e., might lead to excessively high plasma concentrations) who might have slower clearance of oseltamivir as a result of immature renal function [200-202]. Los médicos que consideren administrar oseltamivir a los bebés deberían consultar la tabla a continuación y el resumen para médicos para obtener más detalles sobre las recomendaciones de tratamiento actuales.

Amantadina. La amantadina está aprobada por la FDA para el tratamiento y la quimioprofilaxis de infecciones por el virus de la influenza tipo A en adultos y niños mayores de 1 año; sin embargo, debido a la resistencia de las cepas que circulan del virus de influenza A, la amantadina no está recomendada para el tratamiento o la quimioprofilaxis antiviral de la influenza tipo A. El uso de la amantadina en niños menores de 1 año no ha sido evaluado correctamente. The FDA-approved dosage for children aged 1–9 years for treatment and chemoprophylaxis is 4.4–8.8 mg/kg per day, not to exceed 150 mg per day. Although further studies are needed to determine the optimal dosage for children aged 1–9 years, physicians should consider prescribing only 5 mg/kg per day (not to exceed 150 mg per day) to reduce the risk for toxicity. La dosificación aprobada para niños a partir de los 10 años es de 200 mg por día (100 mg, dos veces al día); para los niños con un peso menor de 40 kg, se recomienda una dosis de 5 mg/kg peso corporal/por día, independientemente de su edad [203].

Rimantadina. La rimantadina está aprobada por la FDA para la quimioprofilaxis de las infecciones por el virus de la influenza A en niños mayores de 1 año y para el tratamiento y la quimioprofilaxis de las infecciones por el virus de la influenza A en adultos. Sin embargo, debido a la resistencia de las cepas que circulan del virus de influenza A, la rimantadina no está recomendada para el tratamiento o la quimioprofilaxis antiviral de la influenza tipo A. Aunque el uso de la rimantadina está aprobado solo para la quimioprofilaxis de la influenza en niños, algunos especialistas consideran que la rimantadina es apropiada para el tratamiento en niños [203]. El uso de la rimantadina en niños menores de 1 año no ha sido evaluado adecuadamente. Rimantadine should be administered in 1 or 2 divided doses at a dosage of 5 mg/kg per day, not to exceed 150 mg per day for children aged 1–9 years. La dosificación aprobada para niños a partir de los 10 años es de 200 mg por día (100 mg, dos veces al día); sin embargo, para los niños con un peso menor de 40 kg, se recomienda una dosis de 5 mg/kg peso corporal/por día, independientemente de su edad [204].

Uso de medicamentos para el alivio sintomático en niños

No se debe administrar aspirina o productos que contengan aspirina (por ejemplo, subsalicilato de bismuto [Pepto Bismol]) a ninguna persona de hasta 18 años, con presunta infección por el virus de la influenza, debido al riesgo de desarrollar el síndrome de Reye. Para el alivio de la fiebre, se recomiendan otros medicamentos antipiréticos (por ejemplo acetaminofeno o medicamentos esteroides antiinflamatorios). Los niños menores de 4 años no deberían recibir medicamentos de venta libre para el resfrío sin antes consultar con un proveedor de atención médica[205].

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Personas de 65 años o más

Oseltamivir y Zanamivir. No se recomienda ninguna reducción de la dosis de oseltamivir o zanamivir sobre la base de la edad por sí sola [116, 156].

Amantadina. Debido a la resistencia de las cepas del virus de influenza A en circulación, la amantadina no está recomendada actualmente para el tratamiento antiviral o la quimioprofilaxis de la influenza tipo A. La dosis diaria de amantadina para personas a partir de los 65 años no debe exceder los 100 mg para la quimioprofilaxis o el tratamiento de los virus de la influenza vulnerables a la amantadina, porque la función renal disminuye con el paso de los años. Para cierta gente mayor, la dosis debe reducirse aún más [206, 207].

Rimantadina. Debido a la resistencia de las cepas del virus de la influenza A en circulación, no se recomienda la rimantadina actualmente para el tratamiento o la quimioprofilaxis antiviral de la influenza tipo A. En el caso de las personas de edad avanzada, la incidencia y gravedad de los efectos secundarios del sistema nervioso central (SNC) son sustancialmente más bajas entre aquellos que toman una dosis de 100 mg/día de rimantadina que entre aquellos que toman dosis ajustadas de amantadina para la depuración renal [204]. Sin embargo, las personas de edad avanzada que tienen una enfermedad crónica han tenido una mayor incidencia de síntomas gastrointestinales y del SNC y concentraciones séricas dos a cuatro veces mayores que en personas sanas más jóvenes cuando se les ha administrado una dosis de 200 mg/día de rimantadina [204, 205, 208].

Para la quimioprofilaxis de los virus de influenza A vulnerables a la rimantadina en personas de 65 años o más, la dosis recomendada es de 100 mg/día. Para el tratamiento de infección por el virus de la influenza A susceptible a la amantadina en adultos mayores en la comunidad, se debe considerar una reducción de la dosis a 100mg/día, si experimentan efectos secundarios al tomar una dosis de 200 mg/día. Para el tratamiento de residentes mayores de asilos de ancianos, se debe reducir la dosis de rimantadina a 100 mg/día [204].

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Mujeres embarazadas

Se recomienda que las mujeres embarazadas con un caso confirmado o presunto de influenza reciban tratamiento antiviral y tratamiento para la fiebre con acetaminofeno [209]. El embarazo no debe ser considerado como una contraindicación para el uso de oseltamivir o zanamivir. Se sabe que las mujeres embarazadas corren mayores riesgos de presentar complicaciones por la infección de los virus de la influenza estacional [210, 211], y en las últimas pandemias se registraron enfermedades graves entre los miembros de este grupo [209, 212, 213]. Varios estudios han demostrado que las mujeres embarazadas corren mayor riesgo de complicaciones de la influenza causada por infección del virus H1N1 2009 [12, 24, 25, 68].

El oseltamivir, el zanamivir, la rimantadina y la amantadina son medicamentos "categoría C de embarazo", lo que indica que la información recopilada en estudios clínicos no es adecuada para evaluar la seguridad de estos medicamentos para las mujeres embarazadas [116, 156]. Aunque se han reportado de manera ocasional algunas reacciones adversas en mujeres embarazadas que tomaron estos medicamentos, no se ha establecido una relación causal entre el uso de estos medicamentos y los efectos adversos [214, 215]. Además, la fiebre puede causar resultados adversos en el feto; y reducir la fiebre, ya sea directamente mediante antipiréticos, o indirectamente reduciendo la duración y severidad de los síntomas con medicamentos antivirales, podría reducir este riesgo [209]. Un estudio de cohorte retrospectivo no encontró prueba de asociación alguna entre el uso de oseltamivir durante el embarazo y una variedad de eventos adversos, incluyendo parto prematuro, ruptura prematura de membranas, mayor duración de hospitalización para la madre o el neonato, malformaciones o peso fetal [214].

Se prefiere el oseltamivir para el tratamiento de las mujeres embarazadas (Rasmussen, 2009; 2011). Se recomienda que las mujeres embarazadas reciban la misma dosis de antivirales que las mujeres no embarazadas [106].

Al igual que con las otras personas con alto riesgo de presentar complicaciones relacionadas con la influenza, el tratamiento en mujeres embarazadas con confirmación o sospecha de infección por virus de influenza debe comenzar lo más pronto posible luego de la aparición de la enfermedad. No debe retrasarse el tratamiento mientras se esperan los resultados de las pruebas de diagnóstico [28, 51].

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Personas con deterioro de la función renal

Zanamivir. Existe información limitada con respecto a la seguridad y la eficacia del zanamivir para pacientes con deterioro de la función renal. Entre los pacientes con insuficiencia renal a los que se les administró una dosis intravenosa única de zanamivir, se registraron disminuciones de depuración renal, aumentos en periodos de semidesintegración, y aumento de la exposición sistémica al zanamivir [116]. Sin embargo, un número limitado de voluntarios sanos a los que se les administró altas dosis de zanamivir intravenoso toleraron niveles sistémicos de zanamivir que eran sustancialmente mayores que los niveles correspondientes a la administración recomendada de zanamivir para inhalación oral [173, 214]. Sobre la base de estas consideraciones, el fabricante no recomienda ningún ajuste de la dosis del zanamivir de inhalación para un ciclo de tratamiento 5 días en elcaso de los pacientes con deficiencia de leve a moderada o severa de la función renal [156].

Oseltamivir. Las concentraciones séricas de carboxilato de oseltamivir, el metabolito activo del oseltamivir, aumentan con la disminución de la función renal [116]. For patients with creatinine clearance of 10–30 mL per minute, a reduction of the treatment dosage of oseltamivir to 30 mg orally once daily for five days and in the chemoprophylaxis dosage to 30 mg every other day is recomienda. Las recomendaciones de dosificación para el tratamiento o la quimioprofilaxis se han propuesto para los pacientes sometidos a tratamiento de rutina de diálisis renal, pero se basan en datos farmacocinéticos limitados [217, 218].

Amantadina. Cuando se la utiliza para combatir la infección por virus de la influenza A vulnerables a la amantadina, se recomienda una reducción de la dosis para aquellos pacientes cuya depuración de la creatinina sea inferior a los 50 mL/min. En el resumen de las características del producto se encuentra una guía de dosificación de amantadina en función de la depuración de creatinina. Debido a que las dosis recomendadas con base en la depuración de creatinina podrían brindar sólo una aproximación de la dosis óptima para un paciente determinado, se debe observar cuidadosamente a estas personas en caso de que presenten reacciones adversas. Si es necesario, se puede indicar una reducción mayor de la dosis o la interrupción del medicamento debido a los efectos secundarios. La hemodiálisis contribuye mínimamente a la depuración de la amantadina [219].

Rimantadina. Cuando se la utiliza para la infección por virus de influenza A vulnerable a la rimantadina, se recomienda una reducción de la dosis a 100 mg/día para las personas cuya depuración de creatinina sea inferior a 10 mL/min. Debido a posible acumulación de rimantadina y sus metabolitos, los pacientes con algún grado de insuficiencia renal, incluidas las personas de edad avanzada, deben permanecer bajo control por si presentan efectos adversos, y, de ser necesario, se debe reducir la dosis o suspender el medicamento. La hemodiálisis contribuye mínimamente a la depuración de la rimantadina [204].

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Personas con enfermedades del hígado

Amantadina. No se ha observado ningún aumento en las reacciones adversas a la amantadina entre las personas con enfermedad hepática. Se han registrado casos poco frecuentes de aumento reversible de las enzimas hepáticas entre los pacientes que recibieron amantadina, aunque aún no se ha establecido una relación específica entre el medicamento y dichos cambios [220].

Rimantadina. Se recomienda una reducción de la dosis a 100 mg/día para las personas con disfunción hepática grave [204].

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Personas con trastornos convulsivos

Zanamivir y oseltamivir. Se han registrado eventos de convulsiones durante el uso del zanamivir y el oseltamivir posteriormente a su comercialización [115, 156], aunque no hay estudios epidemiológicos que registren ningún aumento del riesgo de convulsiones con el uso del zanamivir o el oseltamivir.

Amantadina. Se ha registrado un aumento de la incidencia de las convulsiones entre pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos que han recibido amantadina [221]. Se debe prestar especial atención a los pacientes con trastornos convulsivos por un posible aumento de la actividad convulsiva al tomar amantadina.

Rimantadina. Se han registrado convulsiones (o actividad convulsiva) entre personas con antecedentes de convulsiones que no estaban recibiendo medicamentos anticonvulsivos mientras tomaban rimantadina [208]. Aún no se ha evaluado adecuadamente el grado hasta el que la rimantadina podría aumentar la incidencia de las convulsiones entre las personas con trastornos convulsivos.

Personas con inmunosupresión

Un estudio de control de casos retrospectivo que se llevó a cabo recientemente demostró que el oseltamivir es seguro y bien tolerado cuando se utiliza durante el control de un brote de influenza entre receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas que viven en una instalación residencial [222]. Puede que los regímenes de tratamiento más prolongados sean necesarios en personas inmunosuprimidas que quizás presentan replicación prolongada del virus de la influenza. Estos pacientes corren riesgo de generar virus resistentes a los antivirales. Algunos expertos han recomendado una dosis más alta de oseltamivir oral o administrado por vía enteral (por ej., 150 mg dos veces al día en adultos con función renal normal) para el tratamiento de la influenza en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes hospitalizados en estado grave. No obstante, se ha informado que el oseltamivir oral o administrado por vía enteral es absorbido adecuadamente en adultos gravemente enfermos, y que la dosis estándar produce niveles terapéuticos en sangre (Ariano, 2010), y los datos limitados indican que dosis más altas quizás no produzcan más beneficios clínicos (Abdel-Ghafar, 2008; Ariano, 2010; Kumar, 2010; Lee, 2013; Red de Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas del Sureste de Asia, 2013).

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Revise las referencias citadas en esta guía.