Resistencia de los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza

Oseltamivir y zanamivir (inhibidores de la neuraminidasa)

El oseltamivir o el zanamivir son los agentes antivirales recomendados para la prevención y el tratamiento de la influenza [28, 51, 105].

Debido a que los virus de la influenza A (H3N2) y H1N1 2009 de actual circulación son resistentes a los adamantanos, no se recomiendan utilizar estos medicamentos para las infecciones del virus de la influenza tipo A. Sin embargo, la mayoría de las cepas de virus de la influenza A y B son susceptibles al oseltamivir y zanamivir [110]. Sporadic oseltamivir-resistant 2009 H1N1 virus infections have been identified, including with rare episodes of limited transmission [111-115], but the public health impact has been limited to date. Durante la temporada 2013-2014, el 98.2% de los virus H1N1 2009 analizados para la vigilancia eran susceptibles al oseltamivir mientras que el 100% de los virus H1N1 2009 analizados eran susceptibles al zanamivir. Es probable que aparezcan casos aislados de infecciones por el virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir, y es esencial para la salud pública la vigilancia continua de la resistencia al oseltamivir entre los virus de influenza ya que el oseltamivir es el medicamento antiviral más utilizado.

Development of resistance to zanamivir or oseltamivir also has been identified during treatment of seasonal influenza [116-120]. Un estudio reportó sobre virus aislados de la influenza A resistentes al oseltamivir en nueve (18%) de 50 niños japoneses durante el tratamiento con oseltamivir [121]. Transmission of neuraminidase-inhibitor-resistant influenza B viruses has been reported among household contacts [122]. El desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento fue más común entre las infecciones por el virus de la influenza A (H1N1) (27%) en comparación con los virus de la influenza estacional A (H3N2) (3%) o B (0%) analizados en otro estudio [123]. Se han observado casos aislados de resistencia al oseltamivir entre personas con infección por el virus H1N1 2009 (por ejemplo, pacientes inmunodeprimidos con duplicación viral prolongada durante el tratamiento con oseltamivir y personas que desarrollaron una enfermedad mientras administraban oseltamivir para la quimioprofilaxis) [114, 124]. Se ha informado sobre la aparición de cepas de virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir dentro de las 48 horas después del inicio del tratamiento [125]. Si bien es poco común, se han documentado casos de contagio de cepas de los virus de la influenza B y H1N1 2009 resistentes al oseltamivir de parte de personas tratadas con oseltamivir [112, 122]. Isolation of influenza A viruses with reduced susceptibility to zanamivir have been reported rarely, although the number of post-treatment isolates tested is limited [117-119, 126]. Las cepas aisladas con susceptibilidad reducida al zanamivir se han obtenido de forma ocasional de niños con deficiencias inmunitarias en terapias prolongadas [118, 127]. Prolonged shedding of oseltamivir- or zanamivir-resistant virus by severely immunocompromised patients, even after cessation of oseltamivir treatment, has been reported [118, 127-129]. Se han informado casos de infecciones por el virus H1N1 2009 resistente o con susceptibilidad reducida a múltiples inhibidores de neuromidasa en pacientes pediátricos gravemente inmunosuprimidos con duplicación viral prolongada [130, 131].

During 2007-2008, increased resistance to oseltamivir associated with a specific mutation causing a histidine to tyrosine substitution (H275Y) in neuraminidase was reported among seasonal influenza A (H1N1) virus strains in many countries and became prevalent worldwide [132-134]. La mayoría de las personas infectadas con la cepa del virus de la influenza A (H1N1) estacional resistente al oseltamivir no había recibido previamente tratamiento con oseltamivir y no se conoció que hubieran estado expuestas a personas que estaban recibiendo tratamiento o quimioprofilaxis con oseltamivir [133, 135]. La influenza causada por las cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional resistentes al oseltamivir parece ser similar a las enfermedades causadas por las cepas de virus sensibles al oseltamivir [133, 134, 136]. La temporada de influenza 2013-2014 fue la primera temporada en que predominaron los virus H1N1 después de la pandemia de H1N1 2009 (CDC 2014). Durante la temporada 2013-2014, todos los casos esporádicos de infecciones por el virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir identificados hasta la fecha también han sido asociados a la mutación H275Y en la neuromidasa; estas infecciones por el virus H275Y resistente al oseltamivir son susceptibles al zanamivir.

Se envía un subgrupo de virus de influenza, recogidos por los laboratorios que colaboran con la OMS de los EE.UU., a los CDC para una identificación complementaria, que incluye secuencia de genes, prueba de resistencia antiviral y caracterización antigénica. Esta información se publica en las secciones de caracterización antigénica y resistencia antiviral del informe FluView.  Hasta septiembre de 2014, no había evidencia a nivel mundial de transmisión continua de las cepas del virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir.

 Arriba

Amantadina y rimantadina (adamantanos)

Adamantane resistance among circulating influenza A viruses increased rapidly worldwide beginning during 2003-2004. The percentage of influenza A virus isolates submitted from throughout the world to the World Health Organization Collaborating Center for Surveillance, Epidemiology, and Control of Influenza at CDC that were adamantane-resistant increased from 0.4% during 1994-1995 to 12.3% during 2003-2004 [137]. During the 2005-06 influenza season, CDC determined that 193 (92%) of 209 influenza A (H3N2) viruses isolated from patients in 26 states demonstrated a change at amino acid 31 in the M2 gene that confers resistance to adamantanes [138]. La resistencia a los adamantanos continúa siendo alta entre los virus de la influenza A actualmente en circulación. Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina no son recomendados para el tratamiento antiviral o la quimioprofilaxis de las cepas de virus de la influenza A en circulación.

Información del tratamiento para pacientes hospitalizados con infección presunta o confirmada por influenza

El tratamiento de pacientes con influenza grave (por ej., los que requieren hospitalización) presenta varios retos. No se ha establecido el efecto de estrategias antivirales específicas en casos de influenza grave o potencialmente mortal a partir de los ensayos realizados para apoyar la concesión de licencias de oseltamivir y zanamivir ya que dichos estudios se realizaron principalmente entre pacientes ambulatorios anteriormente sanos con enfermedad sin complicaciones. No obstante, varios estudios de observación más recientes han demostrado que el tratamiento con oseltamivir hasta 96 horas después de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con influenza posible o confirmada está asociado a un menor riesgo de obtener resultados graves [12, 23, 27, 65, 150] (Muthuri, 2014). Por esta razón, las recomendaciones en esta sección no representan necesariamente usos de productos antivirales aprobados por la FDA, sino que se basan en la opinión de expertos y en estudios de observación y están sujetas a cambios a medida que cambien con el tiempo el estado de desarrollo de los productos de investigación y las características epidemiológicas y virológicas de la influenza.

Se recomienda comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para pacientes hospitalizados. Pero el tratamiento antiviral puede ser eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados aunque el tratamiento no se inicie hasta más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Data from observational studies indicates the benefit of antiviral treatment for hospitalized persons even when treatment is delayed [12, 23, 26–28, 150]. Careful attention to ventilator and fluid management and to the prevention and treatment of secondary bacterial pneumonia (e.g., S. pneumoniae, S. pyogenes, and S. aureus, including MRSA) also is critical for severely ill patients [66, 158–161].

 Arriba

Puede que haya que alterar los regímenes de tratamiento para adaptarlos a las circunstancias clínicas. Visite Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales para la influenza para obtener más información sobre las recomendaciones de tratamiento para pacientes hospitalizados y gravemente enfermos.

Los pacientes que reciben medicamentos antivirales, y que no responden al tratamiento, pueden tener una infección con un virus de influenza resistente a los antivirales. Oseltamivir resistance, sometimes occurring within 1 week of treatment initiation, has been reported particularly among immunocompromised patients with 2009 H1N1 virus infection who were receiving treatment with oseltamivir [114, 168-170]. Las medidas de control de infecciones son especialmente importantes en pacientes inmunocomprometidos para reducir el riesgo de contagio de virus resistentes al oseltamivir [104, 105]. Consulte medicamentos antivirales intravenosos para la influenza y uso de antivirales para obtener más información sobre los productos experimentales administrados por vía parenteral para el tratamiento de la influenza. El zanamivir intravenoso es el tratamiento antiviral recomendado para pacientes enfermos de gravedad por infección del virus H1N1 2009 con resistencia confirmada o altamente presunta al oseltamivir [51, 169, 174].

En pacientes intubados no es posible el uso de inhalador en disco con zanamivir. El traslado de pacientes con enfermedad pulmonar o extrapulmonar en condiciones por debajo de los niveles óptimos a sitios de infección también es una preocupación para pacientes con enfermedad respiratoria grave [171]. El uso experimental limitado de una formulación de zanamivir nebulizada ha sido bien tolerado [175], pero el uso de una preparación nebulizada de la formulación en polvo con licencia que contiene el inhalador de disco no es recomendable dado que se ha demostrado que obstruye las sondas del respirador [176].

La preocupación por los virus de la influenza de potencial pandémico, la aparición y el contagio generalizado de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 y las escasas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes gravemente enfermos ha impulsado un renovado interés en el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales que combaten los virus de la influenza [171, 177]. Los médicos deben estar alertas ante la disponibilidad futura de nuevas opciones y recomendaciones terapéuticas. Además, se recomienda prestar especial atención a las medidas de control de infecciones [104, 105], particularmente en zonas del hospital donde se encuentren los pacientes inmunocomprometidos.

 Arriba

Para ver información actual sobre resistencia a los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza que circulan en los Estados Unidos, vea el Informe semanal de vigilancia de la influenza en los EE. UU., FluView.

Para ver información sobre resistencia a medicamentos antivirales entre virus de la influenza que circulan en todo el mundo, visite la página actualizada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con información virológica sobre la influenza. (Nota: La OMS actualiza periódicamente su información sobre resistencia antiviral junto con la última actualización virológica sobre la influenza).

Para ver actualizaciones sobre la susceptibilidad de los virus H1N1 2009 al tratamiento con oseltamivir, visite la página actualizada de la OMS sobre vigilancia y control de la influenza. (Nota: la OMS ofrece actualizaciones semanales sobre resistencia al oseltamivir y enlaces a esta información de su última actualización sobre vigilancia y control de la influenza).

Para obtener más directrices sobre el tratamiento antiviral de pacientes con infección presunta o documentada por el virus de la influenza con resistencia antiviral, consulte medicamentos antivirales intravenosos para la influenza, uso de antivirales y las directrices de la OMS para el tratamiento farmacológico del virus de la influenza pandémica (H1N1) 2009 y otros virus de la influenza. versión en PDF [540 KB, 32 páginas]. Según los consejos de la OMS: "Zanamivir es el tratamiento indicado para todos los pacientes con resistencia al oseltamivir demostrada o altamente presunta. Se puede considerar la administración de zanamivir intravenoso cuando sea posible".

Revise las referencias completas citadas en esta guía.

Referencias seleccionadas

CDC. Actividad de la influenza - Estados Unidos, temporada 2013-14 y composición de las vacunas contra la influenza 2014-15. 2014. MMWR 2014: 63(22);483-490.

Chan-Tack KM, Gao A, Himaya AC, et al. Clinical experience with intravenous zanamivir under an emergency investigational new drug program in the United States. J Infect Dis. 2013; 207(1): 196-8.

Chen LF, Dailey NJ, Rao AK, Fleischauer AT, Greenwald I, Deyde VM, Moore ZS, Anderson DJ, Duffy J, Gubareva LV, Sexton DJ, Fry AM, Srinivasan A, Wolfe CR. Cluster of oseltamivir-resistant 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infections on a hospital ward among immunocompromised patients-North Carolina, 2009. J Infect Dis. 15 de marzo del 2011; 203(6):838-46.

Dulek DE, Williams JV, Creech CB, Schulert AK, Frangoul HA, Domm J, Denison MR, Chappell JD. Use of intravenous zanamivir after development of oseltamivir resistance in a critically Ill immunosuppressed child infected with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Clin Infect Dis. 1 de enero del 2010;50(11):1493-6.

Gaur AH, Bagga B, Barman S, Hayden R, Lamptey A, Hoffman JM, Bhojwani D, Flynn PM, Tuomanen E, Webby R. Intravenous zanamivir for oseltamivir-resistant 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med. 2010 Jan 7;362(1):88-9.

Härter G, Zimmermann O, Maier L, Schubert A, Mertens T, Kern P, Wöhrle J. Intravenous zanamivir for patients with pneumonitis due to pandemic (H1N1) 2009 influenza virus. Clin Infect Dis. 1 de mayo de 2010;50(9):1249-51.

Hurt AC, Hardie K, Wilson NJ, Deng YM, Osbourn M, Leang SK, Lee RT, Iannello P, Gehrig N, Shaw R, Wark P, Caldwell N, Givney RC, Xue L, Maurer-Stroh S, Dwyer DE, Wang B, Smith DW, Levy A, Booy R, Dixit R, Merritt T, Kelso A, Dalton C, Durrheim D, Barr IG. Characteristics of a widespread community cluster of H275Y oseltamivir-resistant A(H1N1)pdm09 influenza in Australia. J Infect Dis. 2012 Jul 15;206(2):148-57.

Hurt AC, Hardie K, Wilson NJ, Deng YM, Osbourn M, Gehrig N, Kelso A. Community transmission of oseltamivir-resistant A(H1N1)pdm09 influenza. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2541-2.

Hurt AC, Chotpitayasunondh T, Cox NJ, Daniels R, Fry AM, Gubareva LV, Hayden FG, Hui DS, Hungnes O, Lackenby A, Lim W, Meijer A, Penn C, Tashiro M, Uyeki TM, Zambon M; WHO Consultation on Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Virus Resistance to Antivirals. Antiviral resistance during the 2009 influenza A H1N1 pandemic: public health, laboratory, and clinical perspectives. Lancet Infect Dis. 2012 Mar;12(3):240-8.

Kidd IM, Down J, Nastouli E, Shulman R, Grant PR, Howell DC, Singer M. H1N1 pneumonitis treated with intravenous zanamivir. Lancet. 19 de sept. de 2009;374(9694):1036.

Le QM, Wertheim HF, Tran ND, van Doorn HR, Nguyen TH, Horby P; Vietnam H1N1 Investigation Team. A community cluster of oseltamivir-resistant cases of 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med. 2010 Jan 7;362(1):86-7.

Moore C, Galiano M, Lackenby A, Abdelrahman T, Barnes R, Evans MR, Fegan C, Froude S, Hastings M, Knapper S, Litt E, Price N, Salmon R, Temple M, Davies E. Evidence of person-to-person transmission of oseltamivir-resistant pandemic influenza A(H1N1) 2009 virus in a hematology unit. J Infect Dis. 2011 Jan 1;203(1):18-24.

Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to a hospital with influenza A H1N1 pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Res Med. Marzo de 2014; 10.1/ S2213-2600(14)70041-4.

Nguyen HT, Fry AM, Gubareva LV. Neuraminidase inhibitor resistance in influenza viruses and laboratory testing methods. Antivir Ther. 2012;17(1 Pt B):159-73.

Stephenson I, Democratis J, Lackenby A, McNally T, Smith J, Pareek M, Ellis J, Bermingham A, Nicholson K, Zambon M. Neuraminidase inhibitor resistance after oseltamivir treatment of acute influenza A and B in children. Clin Infect Dis. 2009 Feb 15;48(4):389-96.

 Arriba