Inmunogenia, eficacia y efectividad de las vacunas contra la influenza

Se han estudiado las respuestas humorales y mediadas por células en la vacunación contra la influenza entre niños y adultos. Se considera que los anticuerpos de suero frente a la hemaglutinina se correlacionan con la protección por vacunación para las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV, por sus siglas en inglés) (2). El aumento en los niveles de anticuerpo inducido por la vacunación disminuyó el riesgo de enfermedad causado por las cepas que son antigénicamente similares frente a las cepas del mismo tipo o subtipo que se encuentran dentro de la vacuna (3, 112-114). La mayoría de los niños y adultos sanos poseen mayor cantidad de valores de anticuerpos con cepas específicas después de la vacunación con IIV (113, 115). Sin embargo, aunque la relación inmunitaria como el alcance de ciertos valores de anticuerpos después de la vacunación se correlaciona a la perfección con la inmunidad en un nivel de la población, alcanzar determinado límite de anticuerpos (comúnmente conocido como un valor de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación [HAI, por sus siglas en inglés] de 32 o 40) no sería un factor para predecir la protección frente a la infección a nivel individual.

Frente a IIV, la vacuna contra la influenza con virus vivos atenuados (LAIV, por sus siglas en inglés) induce niveles menores de anticuerpos de suero, pero induce respuestas inmunitarias a nivel celular con mayor efectividad. La magnitud de este efecto se diferencia entre los adultos y los niños. One study of children aged 6 months-9 years and adults aged 22-49 years noted a significant increase in influenza A-specific interferon γ-producing CD4+ and CD8+ T cells among children following receipt of LAIV but not following receipt of IIV. Entre el grupo de adultos no se observó ningún incremento significativo en estos parámetros después de haber recibido cualquiera de las dos vacunas (116).

Las respuestas inmunitarias sugeridas por las vacunas contra la influenza por lo general tienen cepas específicas. El anticuerpo contra un tipo o subtipo de virus de la influenza en general confiere protección limitada o nula frente a otro tipo o subtipo y tampoco suele conferir protección contra variantes antigénicas del mismo virus que surgen de la variación antigénica del virus. No obstante, entre los adultos, la vacunación puede generar una "estimulación inversa" en valores de anticuerpos contra los virus A(H3N2) de la influenza que se han hallado anteriormente, ya sea por vacunación o infección natural (117).

Los estudios que implementan una definición serológica de la infección por el virus de la influenza han generado la preocupación de que la dependencia en un diagnóstico serológico de la influenza en pruebas clínicas podría conducir a la sobreestimación en la eficacia de la vacuna causada por un efecto de "techo de anticuerpos" en pacientes adultos con exposiciones históricas a infecciones naturales y la vacunación (118). Esto podría disminuir la posibilidad de que se puedan observar aumentos del anticuerpo en participantes vacunados después de la infección por influenza con virus en circulación, en comparación con los participantes adultos en grupos de control de pruebas. Además, los participantes vacunados podrían presentar menos posibilidades de mostrar un incremento cuatro veces mayor en niveles de anticuerpo después de la infección por influenza con virus en circulación, si se los compara con los participantes sin vacunar en estudios similares. Aún no se sabe si hay un efecto de "techo de anticuerpos", especialmente en los más pequeños sin una vasta experiencia con antígenos de influenza.

La composición viral de las vacunas contra la influenza se tiene que determinar en los meses previos al comienzo de cada temporada a fin de tener el tiempo suficiente para la fabricación y distribución de la vacuna. La selección de los virus se determina según los datos de vigilancia sobre la influenza a nivel mundial, de los que se toman decisiones teniendo en cuenta los virus con mayor posibilidad de circulación durante la siguiente temporada. Durante algunas temporadas, por la variación antigénica del virus entre los virus de la influenza A o por el cambio en el linaje predominante entre los virus B, los virus en circulación difieren de los que se incluyen en la vacuna. La efectividad de la vacuna contra la influenza estacional puede verse influenciada por la incongruencia en los virus de la influenza en circulación. La buena correspondencia entre la vacuna y los virus en circulación se asoció a una mayor protección frente a las visitas al departamento de emergencias vinculadas con MAARI y las hospitalizaciones de personas mayores (119), ILI en trabajadores adultos jóvenes (47) y LCI (120) en estudios de observación. Los resultados obtenidos de otras investigaciones sugieren que la vacuna contra la influenza aún puede ofrecer cierta protección y resultados, como en hospitalizaciones asociadas a la enfermedad, incluso cuando la coincidencia está por debajo de los niveles óptimos (121, 122). Además de la variación antigénica de los virus de la influenza en circulación, los virus de la vacuna pueden pasar por mutaciones adaptativas durante la propagación en huevos, lo que contribuye también a la presentación de diferencias antigénicas entre el virus de la vacuna y los virus en circulación y que, en determinados casos, se ha sugerido que esto fomenta la reducción en la efectividad de la vacuna (123).

Las vacunas inactivadas contra la influenza (IIV) comprenden la categoría más extensa de vacunas disponibles en la actualidad. Las IIV se administran mediante una inyección intramuscular o intradérmica, y contiene virus que no se reproducen. Immunogenicity, effectiveness, and efficacy have been evaluated in children and adults, although fewer data from randomized studies are available for certain age groups (e.g., persons aged ≥65 years).

Desde la introducción de la vacuna tetravalente IIV (IIV4) en los Estados Unidos durante la temporada 2013-14, ambas vacunas, IIV trivalente (IIV3) e IIV tetravalente, han estado disponibles. Tanto las vacunas IIV3 como las IIV4 contienen un virus A(H1N1), un virus A(H3N2) y un virus B. Las vacunas IIV4 contienen los virus seleccionados para las IIV3 y además contienen un cuarto virus, que es un virus B seleccionado del linaje opuesto al que se selecciona para las vacunas IIV3.

En general, los estudios previos a la concesión de licencias de la inmunogenia de las vacunas IIV4 actualmente aprobadas en comparación con los productos IIV3 correspondientes y provenientes del mismo fabricante han demostrado inmunogenia superior para la vacuna IIV4 por el agregado del virus B de la influenza, sin interferir en las respuestas inmunitaras en los virus de las tres vacunas restantes (124-132). Los estudios de efectividad realizados durante algunas temporadas han demostrado que la vacuna IIV3 proporcionaba la misma protección contra los virus B de la influenza de ambos linajes. Por ejemplo, la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza descubrió que la IIV3 estadísticamente proporcionaba mucha más protección contra el linaje B incluido (66%; 95% CI = 58-73) y el linaje B no incluido (51%; 95% CI = 36-63) durante la temporada 2012-13 cuando los dos linajes compartían circulación (133). De manera similar, en un estudio de observación realizado durante la temporada 2011-12, en la que ambos linajes B compartieron circulación, la efectividad fue similar para ambos (52%, 95% CI 8 a 75% para B/Victoria; y 66%, 95%CI 38 a 81% para B/Yamagata) (134). Se observó la protección de linaje cruzado para IIV3 y ccIIV3 en una prueba aleatoria (135); en otra prueba aleatoria de IIV3 no se evidenció protección de linaje cruzado (136).

Los estudios que incluyen la influenza estacional IIV entre niños han demostrado que 2 dosis de la vacuna brindan mejor protección que 1 dosis durante la primera temporada en que se vacuna a un niño. En un estudio durante la temporada 2004-05 en niños de 5-8 años que se vacunaron con IIV3 por primera vez, la proporción de niños con respuestas a los anticuerpos protectores fue significativamente mayor después de 2 dosis en lugar de 1 dosis de IIV3 para cada antígeno (p = 0 para influenza A[H1N1]; p = 0.01 para influenza A[H3N2]; y p = 0 0 para influenza B) (137). La efectividad de la vacuna es menor entre niños de 138). En otro estudio de cohorte retrospectivo en niños de 6 meses a 8 años, donde la mayoría recibió la IIV3 (el 0.8% recibió LAIV3), y que también se llevó a cabo durante la temporada 2003-04, descubrió que no hubo efectividad contra ILI entre los niños que solamente habían recibido 1 dosis (139). En un estudio de control de casos donde se estudiaron aproximadamente a 2 500 niños de 6-59 meses durante las temporadas 2003-04 y 2004-05, el hecho de tener todas las vacunas (haber recibido la cantidad recomendada de dosis) estuvo asociado a una efectividad del 57% (95% CI = 28-74) contra LCI en la temporada 2004-05; una sola dosis no resultó significativamente efectiva (muy pocos niños que participaron del estudio recibieron todas las vacunas durante la temporada 2003-04 como para sacar conclusiones) (140). Los resultados de los estudios mencionados apoyan la recomendación de que todos los niños de 6 meses a 8 años que se vacunan por primera vez deberían recibir 2 dosis separadas en un lapso mínimo de 4 semanas (ver Niños de 6 meses a 8 años).

Estimates of the efficacy of IIV among children aged ≥6 months vary by season and study design. Los datos sobre eficacia limitada están disponibles para niños a partir de estudios que utilizaron infecciones por el virus de la influenza confirmadas mediante RT-PCR o cultivo como resultado principal. Una extensiva prueba aleatoria se encargó de comparar infecciones por el virus de la influenza confirmadas por RT-PCR entre 4 707 niños de 6-71 meses que recibieron IIV3, IIV3 con coadyuvante MF59 (aIIV3; actualmente no aprobado para niños en Estados Unidos) o una vacuna de control (vacuna conjugada meningocócica o vacuna contra la encefalitis transmitida por garrapata). Durante las dos temporadas de investigación (2007-08 y 2008-09), la eficacia de IIV3 frente a la vacuna de control fue del 43% (95% CI = 15-61). La eficacia de la aIIV3 frente a la de control fue del 86% (95% CI = 74-93) (141). En una prueba aleatoria que se llevó a cabo durante cinco temporadas de influenza (1985-90) en los Estados Unidos entre niños de 1-15 años, la aplicación de IIV3 redujo la influenza de cultivo positivo en un 77% (95% CI = 20-93) durante los años de A(H3N2) y en un 91% (95% CI = 64-98) durante los años de A(H1N1) (113). Una investigación controlada de placebo que se realizó en una temporada y en la que participaron 192 niños sanos de 3-19 años reveló que la eficacia de IIV3 fue del 56% (p142); se definió la infección por influenza mediante cultivo viral o mediante el aumento del anticuerpo después de temporada en el valor de IH entre los niños que manifestaron síntomas, de los que ningún otro virus fue aislado. En una prueba aleatoria de administración controlada de placebo sometida a una revisión por pares de forma anónima que se realizó durante dos temporadas de influenza en 786 niños de 6-24 meses, la eficacia fue del 66% (95% CI = 34-82) frente a la influenza confirmada en cultivo durante 1999-2000. No obstante, la vacunación no redujo la influenza confirmada por cultivo de manera significativa durante 2000-2001, cuando los índices de ataque de la influenza fueron menores (3% frente al 16% durante la temporada 1999-2000) (143).

La recepción de IIV estuvo asociada a la reducción de otitis media aguda en ciertos estudios pero no en otros. Dos estudios revelaron que IIV3 disminuye el riesgo de otitis media en los niños (144, 145). Sin embargo, una prueba aleatoria de administración controlada de placebo que se realizó en 786 niños de 6 a 24 meses (edad promedio: 14 meses) señaló que la IIV3 no disminuyó la proporción de niños que desarrolló otitis media aguda durante el estudio (143). Se esperaría que la efectividad de la vacuna contra la influenza frente a un resultado clínico no específico como la otitis media aguda, que se manifiesta por causa de una variedad de patógenos y por lo general no se diagnostica por el uso de métodos de detección del virus de la influenza, fuese menor que la efectividad en comparación con LCI.

Un análisis en el 2012 reveló una eficacia combinada de IIV3 frente a la influenza confirmada por RT-PCR o cultivo del 59% (95% CI = 51-67) en adultos de 18-65 años durante ocho de doce temporadas que se estudiaron en 10 pruebas controladas en forma aleatoria (146). En determinados estudios, la vacunación de adultos sanos se asoció a un menor ausentismo laboral e implementación de recursos de atención médica, cuando la vacuna y los virus en circulación tienen buena correspondencia (47, 49). En otro estudio realizado en trabajadores adultos sanos que se llevó a cabo en la temporada 2012-13, no hubo gran diferencia en las horas de trabajo ausentes entre las personas vacunadas y no vacunadas (147).

Desde hace mucho tiempo se sabe que los adultos mayores comprenden un grupo de alto riesgo frente a la enfermedad de influenza grave, y se ha recomendado que se vacunen anualmente contra la influenza desde la década de 1960 (80). Históricamente, la mayoría de los datos sobre efectividad para este grupo están relacionados con IIV de dosis estándar, que contiene 15 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis. La discusión más reciente sobre las vacunas contra la influenza aprobadas de dosis alta IIV3 (HD-IIV3), con coadyuvantes IIV3 (aIIV3) y la recombinante tetravalente (RIV4) dentro de este grupo etario se desarrolla a continuación.

Los estudios sugieren que las respuestas de los anticuerpos frente a la vacuna contra la influenza son menores en los adultos mayores. Es posible que la mayor disfunción del sistema inmunitario por causa de la vejez genere más posibilidades de presentar complicaciones graves por la infección de la influenza (148). A review of HAI antibody responses to IIV3 in 31 studies found that 42%, 51%, and 35% of older adults (aged ≥58 years) seroconverted to A(H1N1), A(H3N2), and B vaccine antigens, respectively, compared with 60%, 62%, and 58% of younger persons (aged <58 years). When seroprotection (defined as an HAI titer ≥40) was the outcome, 69%, 74%, and 67% of older adults versus 83%, 84%, and 78% of younger adults achieved protective titers to A(H1N1), A(H3N2), and B antigens, respectively (149). Although an HAI titer ≥40 is considered to be associated with approximately 50% clinical protection from infection, this standard was established in young healthy adults (3), y muy pocos datos sugieren que esos valores de anticuerpos representen el mismo tipo de protección en adultos mayores. An analysis of serologic data from a randomized controlled efficacy trial of high-dose IIV among the elderly found that an HAI titer of ≥40 corresponded to 50% protection (similar to the recognized threshold for younger adults) when the assay virus was well-matched to the circulating virus but higher titers were required with poor match (150). Se registró la respuesta limitada o la ausencia de respuesta de anticuerpos en adultos mayores cuando se administró la segunda dosis durante la misma temporada (151-153).

La mayoría de los datos vinculados con la efectividad de la vacuna en adultos mayores que habitan en la comunidad provienen de estudios de observación. One randomized controlled trial conducted among community-dwelling persons aged ≥60 years found IIV3 to be 58% effective (95% CI = 26-77) against serologically-confirmed influenza illness during the 1991-92 season, during which vaccine viruses were considered to be well-matched to circulating strains (154). El resultado que se implementó para la medición del cálculo de la eficacia fue la seroconversión a un virus de la influenza en circulación y la enfermedad sintomática compatible con la infección por influenza clínica, en lugar de infección por influenza confirmada por cultivo viral o PCR. La implementación de estos resultados genera mayor preocupación porque la seroconversión luego de la enfermedad sintomática sería menos probable entre personas vacunadas que tienen mayores niveles de anticuerpos preexistentes anti-HA que las personas no vacunadas, de modo que esto provocaría una sobrevaluación de la verdadera eficacia de la vacuna. Este fenómeno se demostró en un ensayo clínico que se llevó a cabo en adultos sanos de 18 a 49 años (118).

Otra prueba de la efectividad de las vacunas contra la influenza en adultos mayores surge de los estudios de observación y los análisis de datos del sistema de salud. A 2010 Cochrane review of influenza vaccine effectiveness studies among community-dwelling persons aged ≥65 years pooled data from 75 studies (randomized, quasi-randomized, cohort, and case-control studies) to assess efficacy against laboratory-confirmed influenza (LCI) or influenza like illness (ILI) (155). La IIV3 no fue significativamente efectiva contra LCI, ILI o neumonía. La calidad de la evidencia reunida fue mediocre en líneas generales debido a la escasez de las pruebas clínicas aleatorias. Otro equipo de investigadores posteriormente analizó estos datos pero con un método de estratificación diferente y examinando una menor cantidad de resultados relevantes a nivel clínico. Gracias a estos métodos, los investigadores calcularon la efectividad de la vacuna para LCI en un 49% aproximadamente (95% CI = 33-62), y para ILI en un 39% (95% CI = 35-43) (156). Una revisión sistemática más reciente, publicada en el 2014, incluyó los datos recopilados de 35 estudios de casos y controles de diseño de prueba negativa en personas mayores que habitan en la comunidad. Esta revisión llegó a la conclusión de que la vacuna contra la influenza no fue significativamente efectiva durante los períodos de actividad localizada de la influenza (definidos como casos limitados a una unidad administrativa de un país o registrados en un solo sitio), la vacuna contra la influenza resultó efectiva para LCI independientemente de la correspondencia o no con los virus en circulación durante brotes regionales (OR: 0.42; 95% CI = 0.3-0.6 cuando hubo coincidencia; OR 0.57; 95% CI = 0.41-0.79 cuando no hubo coincidencia) y brotes generales (OR: 0.54; 95% CI = 0.46-0.62 cuando hubo coincidencia; OR 0.72; 95% CI = 0.6-0.85 cuando no hubo coincidencia), aunque el efecto fue mucho más eficaz cuando los virus de la vacuna coincidieron con los virus en circulación. La vacuna fue efectiva durante la actividad esporádica, pero únicamente cuando hubo correspondencia con la vacuna (OR: 0.69; 95% CI = 0.48-0.99) (157).

Influenza vaccination might reduce the frequency of secondary complications and risk for influenza-related hospitalization and death among community-dwelling adults aged ≥65 years with and without high-risk medical conditions (158-163). Sin embargo, estos estudios se realizaron con bases de datos integradas por informes médicos y no incluyeron las reducciones en la enfermedad por LCI como resultado de interés. Estos métodos se han puesto en duda ya que los resultados no podrían adaptarse de manera adecuada para controlar la posibilidad de que las personas más sanas tendrían más posibilidades de ser vacunadas que las personas menos sanas (106, 107, 164-167). Muchos estudios que han utilizado métodos para examinar los factores de confusión no calculados han informado cálculos de efectividad para resultados graves no especificados, como hospitalizaciones por neumonía e influenza o mortalidad por todas las causas, entre las personas mayores que habitan en la comunidad de un ~10% o menos, que es más admisible que los cálculos más elevados de estudios anteriores (168-170). A test-negative case-control study of community-dwelling adults aged ≥65 years noted that receipt of 2010-11 seasonal influenza vaccine was associated with a 42% reduction (95% CI = 29-53) in hospitalizations for LCI. Cuando se estudia por tipo/subtipo, la reducción fue del 40% (95% CI = 26-52) para la influenza A(H3N2) y del 90% (95% CI = 51-98) para la influenza A(H1N1); no se encontró beneficio alguno para la influenza B (13%; 95% CI = -77-58) (171). In a study covering the 2007-08 through 2010-11 seasons, among outpatients aged ≥65 years presenting with ARI with RT-PCR-confirmed influenza, self-rated symptom severity was less for those who had been vaccinated than for those who had not (172). Un análisis de datos de la Red de Vigilancia de Hospitalizaciones por Influenza (FluSurv-NET) para la temporada 2012-13 reveló que no hay diferencia en la gravedad de los síntomas en adultos vacunados frente a los no vacunados, pero la duración de la hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) fue más corta para las personas de 50 a 64 años que se habían vacunado (173). A subsequent study from the same network for 2013-14 found vaccination to be associated with reduced length of hospital and ICU stay among persons aged 50-64 years ≥65 years, as well as lower odds of in-hospital death in these age groups (174).

La infección por influenza es una causa común de morbilidad y muerte en adultos mayores institucionalizados. Se ha calculado que la efectividad de la vacuna de la influenza para prevenir enfermedades respiratorias en personas mayores que viven en asilos de ancianos es del 20%-40% (175, 176). Una revisión de Cochrane en 64 estudios demostró que la vacunación era más efectiva en personas que vivían en entornos institucionales que las que habitan en la comunidad (177). Sin embargo, los brotes registrados en las poblaciones de asilos de ancianos bien vacunados sugieren que la vacunación podría no tener una efectividad distinguible, especialmente cuando se produce una variación de las cepas en circulación con respecto a las cepas de la vacuna (178, 179).

The desire to improve immune response and vaccine effectiveness among adults aged ≥65 years has led to the development and licensure of vaccines intended to promote a better immune response in this population. En la actualidad, las vacunas IIV3 de dosis altas y aIIV3 están aprobadas exclusivamente para este grupo etario, además de las vacunas IIV y RIV de dosis estándar sin coadyuvantes. Los debates específicos sobre HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores se detalla a continuación (ver ;HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores). ;

Se ha registrado la transmisión pasiva de anticuerpos contra la influenza de mujeres vacunadas a neonatos (180-182). En varios estudios se ha observado la protección de bebés mediante la vacunación materna. En un estudio controlado en forma aleatoria que se realizó en Bangladesh, la vacunación de mujeres embarazadas durante el primer trimestre generó una reducción del 36% en enfermedades respiratorios con fiebre entre estas mujeres, en comparación con las que recibieron la vacuna neumocócica polisacárida. Además, la vacunación contra la influenza en las madres fue un 63% efectiva (95% CI = 5 a 85) en la prevención de LCI en sus bebés lactantes durante los 6 primeros meses de vida (183). Un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo para IIV3 en mujeres con o sin VIH en la región de Sudáfrica registró la eficacia contra la influenza confirmada mediante RT-PCR en un 50.4% (95% CI = 14.5 a 71.2) en madres sin VIH y un 48.8% (95% CI = 11.6 a 70.4) en sus bebés (184). En un estudio realizado en Mali en donde a las embarazadas se les suministró aleatoriamente la vacuna IIV3 o la tetravalente meningocócica durante el tercer trimestre y en donde se estudió a los bebés para poder detectar LCI durante 6 meses de vida, la efectividad de la vacuna contra LCI en los bebés fue del 67.9% (95% CI 35.2 a 85.3) después de 4 meses y del 57.3% (95% CI 30.6 a 74.4) después de 5 meses; a los seis meses, la efectividad estudiada fue del 33.1% (95% CI 3.7 a 53.9) (185). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo para estudiar la vacunación contra la influenza durante todo un año en Nepal (donde la influenza está presente durante todo el año en lugar de ser estacional), la efectividad de la vacuna contra LCI en bebés de 0-6 meses fue del 30% (95% CI = 5 a 48) durante todo el término del estudio. Durante este período se utilizaron vacunas con dos composiciones diferentes; la efectividad para la vacuna utilizada durante el primer período fue del 16% (95% CI -19 a 41) mientras que para el período posterior fue del 60% (95% CI = 26 a 88) (186).

Entre los estudios de observación, en uno de casos y controles de bebés ingresados en un hospital urbano grande en los Estados Unidos durante 2000-2009, los investigadores descubrieron que la vacunación materna estuvo asociada a una probabilidad significativamente más baja de hospitalización por LCI en los bebés de <6 meses (91.5%; 95% CI = 61.7 a 98.1) (187). Un estudio de cohorte prospectivo en nativos estadounidenses registró que los bebés de <6 meses nacidos de madres vacunadas presentaron una disminución del 41% en el riesgo por LCI en los entornos de pacientes hospitalizados y ambulatorios (RR: 0.59; 95% CI = 0.37 a 0.93) y una disminución del 39% en el riesgo por hospitalización asociada a ILI (RR: 0.61; 95% CI = 0.45 a 0.84) (188). En un estudio de 1 510 bebés de <6 meses, los que eran de madres vacunadas tuvieron menos posibilidades de ser hospitalizados por LCI en comparación con los que eran de madres no vacunadas (aOR: 0.55; 95% CI = 0.32 a 0.95) (189). En un estudio de casos y controles que abarcó las temporadas de influenza de 2010-11 y 2011-12, la vacunación de mujeres embarazadas disminuyó el riesgo de casos de influenza confirmados por laboratorio prácticamente a la mitad (190).

In a nonrandomized controlled trial during the 1992–93 season involving 137 children who had moderate to severe asthma, vaccine efficacy against laboratory-confirmed influenza A(H3N2) infection was 54% among children aged 2 through 6 years and 78% among children aged ≥7 through 14 years; vaccine efficacy against laboratory-confirmed influenza B infection was 60% among children aged ≥7 through 14 years, but nonsignificant for the younger age group (191). En un estudio que abarcó dos temporadas en el que estudiaron 349 niños asmáticos, la vacuna IIV3 estuvo asociada a una disminución del 55% respecto de la aparición de ARI en niños de <6 años (95% CI = 20 a 75; p = 0.01), pero no se registró ninguna clase de asociación en niños de 6 a 12 años (192).

No queda clara la asociación entre la vacunación y la prevención en el agravamiento del asma. Un estudio de cohorte retrospectivo sin controles con base en registros médicos y vacunatorios durante tres temporadas (1993-94 a 1995-96) reveló que los niños asmáticos de 1 a 6 años manifestaron una asociación entre la recepción de IIV3 e índices más bajos de agravamiento en dos de las tres temporadas (193). En un estudio de 80 niños asmáticos de 3-18 años, el estado actual de vacunación contra la influenza estuvo asociado a una disminución significativa (OR: 0.29, 95% CI = 0.1 a 0.84) en el uso de esteroides por vía oral durante los 12 meses previos a la encuesta (194). Otros estudios no han podido demostrar ningún beneficio contra el agravamiento del asma (195, 196).

Un estudio de poca escala evaluó la respuesta inmunitaria a la IIV3 entre niños asmáticos que habían recibido prednisona para los síntomas de agravamiento del asma. Entre 109 niños de 6 meses a 18 años, donde 59 no presentaban síntomas de asma y 50 sí presentaban síntomas y se les había recetado la prednisona necesaria, no se registró ninguna diferencia en la respuesta de los anticuerpos para A(H1N1) y A(H3N2) después de la recepción de IIV3. La respuesta al componente B de la vacuna resultó significativamente mejor para el grupo que tomaba la prednisona (197).

Hay ciertas pruebas que sugieren que la efectividad de la vacuna en adultos de 198).

Algunos estudios de observación han revelado una cantidad sumamente menor de hospitalizaciones o muertes en adultos con afecciones crónicas. Por ejemplo, en un estudio de control de casos que se realizó durante 1999-2000 en Holanda en el que participaron 24 928 personas de 18 a 64 años con afecciones médicas subyacentes, la vacunación registró la disminución de muertes atribuidas a cualquier causa en un 78% y la disminución de hospitalizaciones atribuidas a enfermedades respiratorias o cardiovasculares graves en un 87%. (199). Entre los pacientes con diabetes mellitus, la vacunación estuvo asociada a una disminución del 56% respecto de cualquier complicación, una disminución del 54% respecto de las hospitalizaciones y una disminución del 58% respecto de las muertes (200). Las consecuencias de esta magnitud en resultados no específicos posiblemente hayan surgido de datos confusos arrojados por factores no considerados (p. ej., demencia y dificultades para el cuidado personal) que están muy asociados a los resultados en los que se hicieron mediciones (106, 107).

Un estudio de control aleatorio realizado en 125 adultos en Tailandia con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) observó que la eficacia de la vacuna fue del 76% (95% CI = 32 a 93) en infecciones graves subyacentes asociadas a la influenza (definidas como enfermedad respiratoria asociada al incremento del valor HAI y/o al antígeno positivo en influenza en ensayos de inmunofluorescencia indirecta) durante una temporada en donde las cepas de la influenza en circulación coincidían exactamente con las cepas de la vacuna (201). En una revisión sistemática en los estudios de la vacuna contra la influenza en pacientes con COPD se identificaron pruebas de menor riesgo en el agravamiento por la vacunación (202). Se incluyeron once ensayos, pero únicamente seis de estos se realizaron específicamente en pacientes con COPD. El resto se llevó a cabo en personas mayores y con alto riesgo, de las cuales algunas padecían enfermedades pulmonares crónicas. Sin embargo, en una revisión sistemática donde se hizo hincapié en ensayos sobre adultos y niños con asma se llegó a la conclusión de que las pruebas eran insuficientes como para demostrar los beneficios de la vacunación dentro de este grupo (203).

La evidencia sugiere que las infecciones pulmonares graves podrían desencadenar episodios vasculares graves vinculados con la aterosclerosis (204). Algunos estudios han intentado evaluar el impacto de la vacunación en dichos episodios. Existen muchas pruebas controladas aleatoriamente que han sugerido la eficacia protectora de la vacunación contra la influenza frente a episodios vasculares. El estudio FLUVACS eligió aleatoriamente a pacientes con enfermedades de la arteria coronaria conocidas para IIV3 o placebo e hizo un seguimiento a los 6 meses, cuando se cumplió 1 año y a los 2 años. La vacunación estuvo asociada a una menor tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular (RR: 0.25; 95% CI = 0.07-0.86 a 6 meses y RR: 0.34; 95% CI = 0.17-0.71 en 1 año) y a un menor riesgo de padecer un desenlace complejo como la muerte por accidente cardiovascular, infarto de miocardio no letal o isquemia grave (RR: 0.5; 95% CI = 0.29-0.85 a los 6 meses y 0.59; 95% CI = 0.4-0.86 en 1 año) en comparación con los controles (205, 206). En el estudio FLUCAD, una prueba aleatoria de 658 participantes con enfermedad de la arteria coronaria, los índices de episodios isquémicos coronarios a los 12 meses disminuyeron significativamente en el grupo de pacientes vacunados (índice de riesgo [HR]: 0.54; 95% CI = 0.29-0.99) (207). En cuanto a otros desenlaces complejos, los episodios de accidentes cardiovasculares graves (incluidas las muertes por accidente cardiovascular, infartos de miocardio o revascularización coronaria) no se diferenciaron significativamente entre los grupos vacunados y los grupos con placebo. En un ensayo en el que participaron 439 pacientes con síndrome coronario agudo, la vacunación contra la influenza produjo una disminución importante en los episodios coronarios adversos de gran envergadura (HR adaptado [aHR]: 0.67; 95% CI = 0.51-0.86), pero no la muerte por accidente cardiovascular (0.62; 95% CI = 0.34-1.12) (208). Un análisis conjunto de estos datos junto con los que reveló el estudio FLUVACS demostró una disminución importante en los episodios cardiovasculares de envergadura (efectividad conjunta del 44%; 95% CI = 25 a 58), las muertes por accidente cardiovascular (efectividad conjunta: 60%; 95% CI = 29 a 78); y las hospitalizaciones (efectividad conjunta del 51%; 95% CI = 16 a 72) en pacientes vacunados dentro de un control de seguimiento que llevó un año (209). A self-controlled case series study conducted through medical record review of over 17 000 persons aged ≥18 years who had experienced a stroke found a reduction of 55% in the risk for stroke in the first 1–3 days after vaccination; subsequent reductions were 36% at 4–7 days, 30% at 8–14 days, 24% at 15–28 days, and 17% at 29–59 days (210).

Está comprobado que los medicamentos con estatinas, una clase de medicamento que comúnmente se receta a pacientes con enfermedad vascular, tienen efectos inmunomoduladores. A posthoc analysis of data from a randomized clinical trial comparing MF59-adjuvanted IIV3 and unadjuvanted IIV3 among persons aged ≥65 years demonstrated lower geometric mean titers following vaccination among persons receiving chronic statin therapy (by 38% [95% CI = 27 to 50] for A(H1N1), by 67% [95% CI = 54 to 80] for A(H3N2), and by 38% [95% CI = 28 to 49] for B). El efecto fue más notable entre los pacientes que recibían medicamentos con estatinas sintéticas (fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina) en comparación con los que recibían estatinas por fermentación (pravastatina, simvastatina, lovastatina y Advicor) (211). Un estudio de cohorte retrospectivo que abarcó nueve temporadas de influenza reveló una menor efectividad de la vacuna contra la influenza para combatir MAARI en los pacientes que tomaban estatinas (212); sin embargo, este estudio no evaluó la enfermedad de la influenza confirmada. En un estudio basado en la población de 3 285 adultos mayores de 45 años que abarcó las temporadas de influenza desde 2004-5 hasta 2014-15, el uso de las estatinas estuvo asociado a una menor efectividad de la vacuna frente a LCI por causa de las cepas H3N2 (efectividad de la vacuna del 45% [95%CI 27 a 59] para pacientes que no tomaban estatinas versus -21% [95%CI -84 a 20] para pacientes que tomaban estatinas); el uso de estatinas no estuvo asociado con una menor efectividad de la vacuna frente a los cepas H1N1pdm09 o B (213).

La vacunación podría beneficiar a los pacientes con enfermedad crónica del hígado. Un estudio prospectivo en 311 pacientes con cirrosis, de los cuales 198 recibieron IIV3 y el resto no estaba vacunado, destacó una disminución en los índices de ILI (14% frente a 23%; p = 0.06) y una disminución de la influenza de cultivo positivo (2.3% frente a 8.8%; p = 0.01) dentro del grupo de pacientes vacunados (214). La revisión de datos realizada por el programa de Seguro Médico Nacional de Taiwán desde el 2000 hasta el 2009 destacó un menor índice de hospitalizaciones en pacientes con infección por hepatitis B crónica que habían sido vacunados, en comparación con los pacientes que no habían sido vacunados (16.29 frente a 24.02 por cada 1 000 años-persona) (215).

Los estudios sobre inmunogenia y efectividad de la vacuna contra la influenza estacional en personas con obesidad han arrojado resultados conflictivos. Según una evaluación sobre la inmunogenia de la vacuna contra la influenza realizado en embarazadas y mujeres en período de posparto, se registró que los índices de seroconversión en mujeres obesas fue menor que en las pacientes de peso normal; no obstante, la discrepancia no resultó estadísticamente relevante (216). Otros dos estudios de observación hicieron hincapié en el impacto de la obesidad sobre la respuesta inmunitaria posterior a la vacuna. Un estudio que comparó la respuesta inmunitaria posterior a la vacuna en un período de 1 y 12 meses demostró que las personas obesas incrementaron su respuesta inicial a los anticuerpos para IIV3 de manera rotunda (217). Sin embargo, un mayor índice de masa corporal (IMC) se asoció a la disminución en los valores de anticuerpos de la influenza luego de los 12 meses de la vacunación. Un segundo estudio en adultos mayores registró que la inmunogenia de IIV3 era similar en adultos mayores obesos y adultos mayores con peso normal, con un leve incremento en la seroconversión para la cepa A/H3N2 entre las personas obesas, pero no para otras cepas (218). En un estudio de poca escala con 51 niños de 3-14 años con diferentes mediciones del IMC (219), los índices de seroprotección a las 4 semanas de haber recibido la vacuna resultaron significativamente elevados frente a la cepa de la influenza A(H1N1)pdm09 dentro del grupo de pacientes con sobrepeso/obesidad (p<0.05) cuando se los comparó con el grupo de pacientes con peso normal. Esta diferencia disminuyó con el tiempo, demostrando una respuesta a los anticuerpos similar o un poco más elevada en niños con sobrepeso/obesidad cuando se analizó 4 meses después de haber recibido la vacuna. Un estudio de casos y controles de prueba negativa en pacientes adultos hospitalizados registró una efectividad de la vacuna sin adaptar frente a las hospitalizaciones por LCI del 79% (95% CI = -6- 96); después de adaptarla para la obesidad, los valores de efectividad de la vacuna se incrementaron a un 86% (95% CI = 19-97); la presencia de la obesidad incrementó la probabilidad de que aparezca la influenza confirmada por laboratorio 2.8 veces (220).

En general, las personas infectadas con VIH que tienen síntomas mínimos relacionados con el SIDA y recuento de linfocitos T CD4+ en niveles normales o cercanos al nivel normal y que reciben IIV desarrollan respuestas de anticuerpos adecuadas (221-223). Entre las personas con VIH avanzado y bajo recuento de linfocitos T CD4+, IIV no produciría valores de anticuerpos protectores (223, 224); una segunda dosis de la vacuna no mejora la respuesta inmunitaria (224, 225). En una investigación sobre el brote de influenza A en un centro residencial para pacientes infectados con VIH, la vacuna fue más efectiva para prevenir enfermedades similares a la influenza en pacientes con recuento de >100 células CD4+ y en aquellos con <30 000 copias virales del VIH tipo-1/mL (226). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo que se llevó a cabo en Sudáfrica en 506 pacientes adultos infectados con VIH, incluidos 349 pacientes bajo tratamiento antirretroviral y 157 sin tratamiento antirretroviral previo, la eficacia de IIV3 para prevenir la enfermedad de la influenza confirmada mediante RT-PCR o cultivo fue del 75% (95% CI = 9-96) (227). En un estudio aleatorio con un régimen de dos dosis de IIV3 frente a placebo que se realizó en 410 niños de 6-59 meses (el 92% recibía terapia antirretroviral) en Sudáfrica durante el 2009, la eficacia de la vacuna fue del 17.7% (95% CI = 0 a 62.4). Se llegó a pensar que el nivel bajo de inmunogenia y la variación del virus H3N2 en circulación condujeron al bajo nivel de eficacia (228).

In a randomized study comparing the immunogenicity of high-dose versus standard-dose IIV3 among 195 HIV-infected adults aged ≥18 years (10% of whom had CD4 counts under 200 cells/µL), seroprotection rates were higher in the high-dose group for A(H1N1) (96% versus 87%; p = 0.03) and influenza B (91% versus 80%; p = 0.03). Las dos vacunas fueron bien toleradas (229). Sin embargo, en un estudio comparativo con 41 niños y adultos jóvenes de 3-21 años con cáncer o infección por VIH, las dosis altas de IIV3 no resultaron más inmunógenas que las dosis estándar de IIV3 entre los pacientes infectados por VIH (230). It should be noted that high-dose IIV3 is currently licensed only for adults aged ≥65 years.

Los estudios de observación sugieren que la inmunogenia en pacientes con transplantes de órganos sólidos varía de acuerdo con factores como el tipo de trasplante, el tiempo que pasó desde el trasplante y el tratamiento inmunosupresivo. En una revisión, las respuestas generales seroprotectoras y de seroconversión variaron del 15% al 93%, con menos respuestas en casos de trasplante de pulmón y más respuestas en casos en los que transcurrieron varios años del trasplante de riñón (231). Entre las personas que fueron sometidas a un trasplante de riñón, los índices de serorespuesta han observado que hubo una disminución similar o ligeramente inferior en comparación con las personas sanas (232-236). La respuesta puede variar según el tiempo que transcurrió desde el trasplante. La respuesta de los anticuerpos en personas con trasplante de riñón hace 6 meses fue menor a la que se observó en controles de personas sanas en un estudio prospectivo (232). En otro estudio de pacientes con trasplante de riñón realizado hace 3-10 años, se registró un índice de seroprotección del 93% para el antígeno A(H1N1) después de la vacunación (233). En un estudio de pacientes con historial de trasplante de riñón se descubrió que la vacunación contra la influenza en el primer año posterior al trasplante estuvo asociada a un índice menor de rechazo al trasplante (aHR: 0.77; 95% CI = 0.69-0.85; p<0) y casos de muerte (0.82; 95% CI = 0.76-0.89; p<0) (237). Un estudio de poca escala en el que participaron pacientes con trasplantes de hígado señaló una menor respuesta inmunológica para las vacunaciones contra la influenza (238); en otro estudio se registraron índices más bajos si se realizaba la vacunación dentro de los cuatro meses de haberse hecho la intervención para el trasplante (239). En un ensayo controlado aleatoriamente con pacientes que recibieron varios trasplantes de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón y pulmón) y en donde se comparó una dosis de IIV3 con dos dosis en un intervalo de 5 semanas, los índices de seroprotección fueron superiores a las 10 semanas posteriores de haber recibido la vacuna entre los pacientes que habían recibido las dos dosis; no se observó una gran diferencia al año de haber recibido la vacuna. El predominio de la influenza con diagnóstico microbiológico fue similar en los dos grupos (2/252 o 0.8% en el grupo que recibió una dosis frente a 3/247 o 1.2% en el grupo que recibió dos dosis) (240).

La vacuna recombinada contra la influenza (RIV, por sus siglas en inglés) se aprobó inicialmente como vacuna trivalente, Flublok (RIV3, Protein Sciences, Meriden, Connecticut). La fórmula tetravalente, Flublok Quadrivalent (RIV4; Protein Sciences, Meriden, Connecticut) se aprobó en el 2016. Para la temporada 2017-18, se anticipa que tanto la RIV3 como la RIV4 estarán disponibles.

RIVs contain 45 µg of purified HA protein per virus (135 µg total for RIV3; 180 µg total for RIV4). Las proteínas HA se producen a través de la introducción de la secuencia genética para la HA en una línea de células de insecto (;Spodoptera frugiperda;) mediante el vector viral ;Baculoviridae;. En este proceso no se utiliza virus vivos de influenza ni huevos (241, 242).

Como es un tipo de vacuna contra la influenza relativamente nuevo, no hay muchos datos sobre la efectividad de RIV luego de su comercialización como en el caso de IIV. La aprobación inicial de RIV3 fue para personas de 18 a 49 años. En estudios previos a la aprobación donde se comparó RIV3 frente al placebo en personas de 18 a 49 años, las respuestas de los anticuerpos del suero fueron inducidas para los tres componentes de la vacuna (243). En un estudio con control de placebo aleatorio realizado con personas sanas de 18 a 49 años durante la temporada 2007-08 de influenza (242, 244), la efectividad estimada de la vacuna para enfermedades similares a la influenza (ILI) definidas por los CDC con cultivo positivo para el virus de la influenza fue del 75.4% (95% CI = -148-99.5) frente a las cepas equivalentes. Cabe destacar que no surgieron cálculos más precisos sobre la efectividad de la vacuna frente a las cepas equivalentes porque el 96% de las muestras del estudio no coincidían antigénicamente con las cepas representadas en la vacuna (242). La efectividad estimada de la vacuna sin considerar los equivalentes fue del 44.6% (95% CI = 18.8-62.6) (244).

In October 2014, the approved age indication for Flublok was expanded to ≥18 years on the basis of data from randomized trials demonstrating adequate immunogenicity among persons aged ≥50 years (245, 246). More recently, a pre-licensure randomized controlled trial of Flublok Quadrivalent vs. a licensed comparator IIV4 was performed among persons aged ≥50 years during the 2014-15 season (247, 248). Este estudio se analiza más abajo en esta sección (ver ;HD-IIV3, aIIV3 y RIV4 para adultos mayores);. Cuando se evaluó en niños de 6 a 59 meses de edad, se detectó que Flublok era segura pero aportaba menor inmunogenia que los volúmenes comparables de IIV3, especialmente en niños de <36 meses de edad (249). Flublok no está aprobada para niños de <18 años.

Debido al riesgo alto de padecer influenza grave que existe para los adultos mayores y el menor beneficio dentro de este grupo etario que puede ofrecer la vacunación de acuerdo con lo registrado en varios estudios, se han llevado a cabo numerosas iniciativas para el desarrollo y la investigación de nuevas vacunas contra la influenza con el objetivo de proporcionar mejores niveles de inmunidad para este grupo. Vaccines recently licensed specifically for persons aged ≥65 years include high-dose IIV3 (HD-IIV3) and adjuvanted IIV3 (aIIV3). En los últimos años, se han realizado estudios que compararon los beneficios de estas vacunas en adultos mayores, como también en la RIV4, con aquellos que se lograron gracias a las IIV (SD-IIV) de dosis estándar sin coadyuvantes; algunos han sido estudios sobre resultados vinculados con LCI (Tabla 3 en el documento "Recomendaciones"). Para cada una de estas vacunas, hay por lo menos algunas pruebas sobre los beneficios comparados con SD-IIV. Sin embargo, no se han registrado estudios que comparen directamente estas tres vacunas entre sí.

The only high-dose IIV, Fluzone High-Dose (Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania), is licensed for persons aged ≥65 years and has been available since the 2010-11 influenza season. Es una fórmula trivalente que contiene 60 µg de HA de cada virus de la vacuna por dosis (180 µg en total), frente a los 15 µg de cada virus de la vacuna por dosis en las IIV de dosis estándar (250). La aprobación se realizó con base en una inmunogenia superior en comparación con la vacuna IIV de dosis estándar dentro de este grupo etario. Immunogenicity data from three studies of high-dose IIV3 among persons aged ≥65 years indicated that vaccine with four times the HA antigen content of standard-dose vaccine elicited substantially higher HAI titers (251-253). Los criterios especificados previamente para la superioridad en un ensayo de prueba clínica se definieron por límites menores al 95% CI para la relación de los valores de la media geométrica de inhibición de la hemaglutinación (HI, por sus siglas en inglés) de >1.5 y por límites menores al 95% CI para la diferencia en los índices de seroconversión (un aumento cuádruple en valores de HI) de >10%. Estos criterios se cumplieron para los antígenos del virus de la influenza A(H1N1) e influenza A(H3N2), pero no para el antígeno del virus de la influenza B (para el que se cumplieron los criterios de no inferioridad)(252, 254).

The largest study to date documenting benefit of high-dose vaccine for older adults is a randomized comparative efficacy trial of high-dose versus standard-dose IIV3 conducted among nearly 32 000 persons aged ≥65 years over the 2011-12 and 2012-13 influenza seasons. El resultado principal de este estudio fue la eficacia de HD-IIV3 respecto de SD-IIV3 en la prevención de la influenza confirmada mediante RT-PCR o cultivo, causada por cualquier tipo o subtipo viral de influenza y asociada a ILI definidas por protocolo. Las ILI definidas por protocolo se determinaron por la aparición de al menos un síntoma respiratorio (dolor de garganta, tos, producción de esputo, resuello o dificultad para respirar) junto con al menos una sintomatología (temperatura de >99 °F, escalofríos, cansancio, dolores de cabeza o mialgia). Para esta conclusión, el estudio registró un 24.2% (95% CI 9.7 a 36.5) más de eficacia relativa de la IIV3 de dosis alta en comparación con la IIV3 de dosis estándar para la protección contra la LCI causada por cualquier tipo o subtipo viral (255). En este estudio se demostró que hubo una mayor eficacia de Fluzone de Dosis Alta en comparación con SD-IIV3. Se cumplieron los criterios de superioridad estadística delineados previamente para el resultado principal (límite menor del 95% CI de 2 lados para la eficacia de Fluzone de Dosis Alta en relación con Fluzone >9.1%) (250). Para el resultado secundario, la prevención de la influenza confirmada mediante cultivo y causada por tipos/subtipos virales similares a los que están en la vacuna y asociados a las ILI definidas por los CDC (fiebre >99 °F con tos o dolor de garganta), la eficacia relativa de HD-IIV3 frente a SD-IIV3 fue del 51.1% (95% CI 16.8 a 72). Mientras que este estudio no examinó la implementación de la atención médica, neumonía y muertes confirmadas por causa de la influenza, se examinaron casos de hospitalizaciones por cualquier causa, muertes y neumonía. Un análisis posterior sobre los datos de esta prueba, en la que revisores médicos imparciales evaluaron todas las reacciones adversas graves (SAE, por sus siglas en inglés) por su posible relación con la influenza, registró que en comparación con SD-IIV3, HD-IIV3 se asoció a una eficacia relativa del 39.8% (95% CI 19.3 a 55.1) en los casos de neumonía grave y 17.7% (95% CI 6.6, 27.4) en los casos de episodios cardiopulmonares graves posiblemente relacionados con la influenza; la eficacia relativa frente a las hospitalizaciones por cualquier causa fue menor (6.9%; 95% CI 0.5 a 12.8) (256).

Además de los resultados clínicos evaluados en el estudio mencionado anteriormente, los datos sobre gastos de atención de la salud que provienen de esta prueba se implementaron para poder desarrollar un análisis sobre efectividad de costos (257). Los costos médicos de un participante promedio en este estudio fueron más bajos para las personas que recibieron HD-IIV3 ($1 376.52) frente a los que recibieron SD-IIV3 ($1 492.64; diferencia =-115.62, 95% CI -264.18 a 35.48). Los costos sociales promedio también fueron menores entre los participantes de HD-IIV3 ($1 506.48 vs. $1 634.5; diferencia =-128.02, 95% CI -286.89 a 33.3). Un análisis de probabilidades indicó que HD-IIV3 tiene un 93% de posibilidades en materia para ahorrar costos.

En un ensayo aleatorio por grupos que se llevó a cabo en la temporada 2013-14 en 823 residentes de asilos de ancianos en EE. UU. (en 409 centros los pacientes recibieron HD-IIV3 y en 414 centros recibieron SD-IIV3) se evaluó el riesgo de hospitalizaciones vinculadas con enfermedades pulmonares o enfermedades similares a la influenza (258). Los centros estudiados abarcaron 75 917 pacientes mayores de 65 años, 53 008 de los cuales fueron considerados pacientes internados a largo plazo. Los resultados se definieron a partir de la información de reclamaciones de Medicare, que se cotejó con 38 256 pacientes. La incidencia de las hospitalizaciones asociadas a enfermedades respiratorias resultó significativamente baja en los centros aleatorios para HD-IIV3 (riesgo relativo adaptado [aRR] 0.873, 95% CI 0.78 a 0.98). También resultaron significativamente bajos los índices por hospitalizaciones a causa de neumonía (aRR 0.791, 95% CI 0.27 a 0.95), y por hospitalizaciones generales (aRR 0.915, 95% CI 0.86 a 0.97).

An observational study conducted during the 2010-11 season among patients aged ≥65 years receiving primary care at Veterans Health Administration medical centers noted no significant differences in effectiveness of HD-IIV3 vs. SD-IIV3 por hospitalizaciones con diagnóstico de alta por influenza o neumonía. La recepción de HD-IIV3 tampoco estuvo asociada a índices bajos de hospitalizaciones por causas generales. However, for the subset of participants aged ≥85 years, receipt of HD-IIV3 was associated with lower risk of hospitalization for pneumonia and influenza (risk ratio 0.52; 95%CI 0.29 to 0.9) (259).

También se ha evaluado HD-IIV3 mediante un análisis de la información aportada por Medicare. Among 929 730 recipients aged ≥65 years of HD-IIV3 and 1,615, 545 recipients of SD-IIV3 during the 2012-13 season, receipt of HD-IIVs was associated with fewer non-laboratory confirmed but probable influenza infections (defined as receipt of a rapid influenza diagnostic test followed by a prescription for oseltamivir, relative VE 22%, 95%CI 15 to 29) and hospital admissions with a billing code for influenza (relative VE 22%, 95%CI 16 to 27) (260). En un análisis sobre la información de Medicare de las temporadas 2012-13 y 2013-14 (incluidos 1 039 645 pacientes vacunados con HD-IIV y 1 683 264 pacientes vacunados con SD-IIV durante 2012-13, y 1 508 176 vacunados con HD-IIV y 1 877 327 vacunados con SD-IIV durante 2013-14), la recepción de HD-IIV3 estuvo asociada a un menor riesgo de muerte respecto de SD-IIV3 durante la temporada 2012-13 (36.4%; 95% CI, 9% a 56%), cuando los virus A(H3N2) predominaron; pero no durante la temporada 2013-14 (2.5%; 95% CI, -47% a 35%], en la que los virus A(H1N1) predominaron (261).

La única vacuna contra la influenza con coadyuvante en EE. UU., Fluad (Seqirus, Holly Springs, North Carolina), se aprobó inicialmente en el país en noviembre del 2015. Contiene el adyuvante del tipo aceite en agua, MF59. Similarly to HD-IIV3, it is licensed specifically for persons aged ≥65 years. Hay muchos estudios comparativos entre aIIV3 y SD-IIV3; sin embargo, hay menos información disponible para la HD-IIV3, y no se han realizado pruebas aleatorias sobre la eficacia relativa frente a la influenza confirmada en laboratorio (LCI) en adultos mayores. En un análisis comparativo sobre la inmunogenia de las dos vacunas, Fluad cumplió con los criterios de no inferioridad para los tres virus de la vacuna con base en límites previamente definidos para las diferencias en los índices de seroconversión y las relaciones de media geométrica de los valores (GMT, por sus siglas en inglés); no se cumplieron los criterios de superioridad (262, 263). In a Canadian observational study of 282 persons aged ≥65 years (165 of whom received aIIV3, 62 of whom received SD-IIV3, and 55 of whom were unvaccinated) conducted during the 2011-12 season that compared Fluad with unadjuvanted IIV3, the relative effectiveness of Fluad against LCI among the 227 vaccinated participants was reported to be 63% (95% CI = 4 to 86) (264). Surgieron algunas diferencias en los grupos que recibieron las dos vacunas (en dos de tres autoridades de salud participantes, a las personas mayores de 75 años y las que se encontraban en centros de cuidado a largo plazo se les administró preferentemente la vacuna aIIV3; y en la tercera, los pacientes de centros de cuidado a largo plazo recibieron la aIIV3 y el resto la SD-IIV3). En un estudio prospectivo sobre 107 661 informes médicos que comprendió 170 988 personas por temporada durante las temporadas de influenza del 2006-07 al 2008-09 se registró un nivel de riesgo relativo menor en hospitalizaciones con código de influenza y neumonía en personas mayores de 65 años que recibieron la aIIV3 frente a la IIV3 (riesgo relativo 0.75, 95% CI=0.57 a 0.98) (265). An observational study conducted in Italy during the 2010-11 and 2011-12 seasons, in which unadjuvanted SD-IIV3 was used during the first season and aIIV3 during the second season, reported that aIIV3 was more effective in preventing hospitalizations coded for pneumonia and influenza (not LCI) among recipients aged ≥75 years (adjusted VE 53%, 95%CI=33 to 68 for aIIV3 vs. adjusted VE 46%, 95%CI=24 to 62 for IIV3), while unadjuvanted SD-IIV3 was more protective than aIIV3 for recipients aged 65 through 74 years (adjusted VE 53%; 95%CI 3 to 78 for IIV3 vs. adjusted VE 34%, 95%CI=24 to 65) (266). El hecho de que las dos vacunas no se hayan cotejado durante la misma temporada significaría una limitación para este estudio.

Existen dos vacunas recombinadas contra la influenza (RIV, por sus siglas en inglés) aprobadas en EE. UU.: Flublok (RIV3) y Flublok tetravalente (RIV4; Protein Sciences, Meriden, Connecticut). Ambas están aprobadas para personas mayores de 18 años. Hay menos información disponible sobre la efectividad relativa de RIV4 en comparación con otras vacunas aprobadas para este grupo etario de la que actualmente hay para HD-IIV3. En estudios previos a la aprobación donde se comparó RIV3 frente al placebo en personas de 18 a 49 años, las respuestas de los anticuerpos del suero fueron inducidas para los tres componentes de la vacuna (243). In a study comparing RIV3 with IIV3 among persons aged ≥65 years, seroconversion rates against influenza A(H1N1) and A(H3N2) were higher in the RIV3 group. La respuesta fue menor para la influenza B; no obstante, este es un resultado difícil de interpretar ya que los antígenos B resultaron diferentes en las dos vacunas (245). En un estudio controlado aleatoriamente previo a la aprobación de la vacuna tetravalente Flublok frente a IIV4 among 8 604 persons aged ≥50 years during the 2014-15 season, RIV4 was more effective in prevention of LCI than IIV4, with a relative efficacy of 30% (95%CI 10 to 47). Esta temporada se caracterizó por un predominio en la variación de los virus A(H3N2) y una coincidencia escasa consecuente entre la vacuna y los virus en circulación (247, 248). Si bien el estudio no tuvo el peso suficiente como para lograr significación estadística respecto de la eficacia relativa según el tipo o subtipo de virus de la influenza, los resultados demostraron una tendencia hacia la eficacia relativa no inferior para la vacuna tetravalente Flublok contra la influenza A, pero no contra la B (para la que se analizaron menos casos). La eficacia relativa para el total de A(H3N2) fue del 36% (95% CI: 14 a 53) y para la influenza B fue del 4% (95% CI: -72 a 46). Hubo buena coincidencia entre los antígenos de la RIV4 Influenza B con las cepas circulantes. In a subanalysis of data from those aged ≥65 years against all influenza A and B, RIV4 was not significantly more effective than IIV4 against RT-PCR-confirmed protocol-defined ILI (relative efficacy 17%, 95%CI=-20 to 43), but was more effective than IIV4 against culture-confirmed protocol-defined ILI (relative efficacy 42%, 95%CI=9 to 65).

Las cepas de virus de la LAIV se reproducen en las células epiteliales nasofaríngeas. Los mecanismos de protección inducidos por la vacunación con LAIV no se comprenden del todo, pero parecen incluir suero y anticuerpos de secreción nasal, como también respuestas inmunitarias mediadas por células. La inmunogenicidad de LAIV3 se ha evaluado en múltiples estudios (267-269).

La única LAIV aprobada en Estados Unidos en un primer momento fue la vacuna trivalente (FluMist; MedImmune, Gaithersburg, Maryland). FluMist tetravalente fue aprobada por la FDA en el 2012 y reemplazó la fórmula trivalente en el comienzo de la temporada 2013-14. Prelicensure studies comparing LAIV4 to LAIV3 demonstrated that HAI antibody responses to LAIV4 were noninferior to responses to LAIV3 among healthy children and adults ≤49 years (270, 271).

En una prueba aleatoria de gran escala y administración controlada de placebo sometida a una revisión por pares de forma anónima que se realizó en 1 602 niños sanos de 15-71 meses se analizó la eficacia de LAIV3 para la influenza confirmada por cultivo durante dos temporadas, (1996-97 y 1997-98) (272, 273). Durante la primera temporada, cuando la vacuna y las cepas del virus en circulación tuvieron buena concordancia, la eficacia frente a la influenza confirmada por cultivo fue del 94% (95% CI = 88-97) en las personas que recibieron 2 dosis de LAIV3 separadas por un lapso de >6 semanas, y del 89% (95% CI = 65-96) en los pacientes que recibieron 1 dosis (272). Durante la segunda temporada, cuando el componente A(H3N2) en la vacuna no presentó buena coincidencia con las cepas del virus en circulación, la eficacia por 1 dosis fue del 86% (95% CI = 75-92) para este virus. La eficacia general para cualquier tipo de influenza durante las dos temporadas fue del 92% (95% CI = 88-94) (273). En un ensayo aleatorio de administración controlada de placebo que comparó 1 dosis con 2 dosis de LAIV3 en 3 200 niños sin vacunación previa de 6-35 meses en Sudáfrica, Brasil y Argentina durante las temporadas 2001 y 2002, la eficacia fue del 57.7% (95% CI = 44.7-67.9) luego de 1 dosis de LAIV3 y del 73.5% (95% CI = 63.6-81) luego de 2 dosis (274) durante el primer año del estudio. Otros ensayos aleatorios de administración controlada de placebo de dos temporadas han demostrado similares índices de eficacia para LAIV3 en niños pequeños que varían entre un 85% y 89% en niños que se encuentran en centros de cuidado infantil (275) hasta un 64% y 70% en niños que habitan en ocho regiones de Asia (276).

Los estudios de efectividad han demostrado que la administración de LAIV3 en niños sanos estuvo asociada a un menor riesgo en los resultados, fuera de LCI. En un estudio abierto no aleatorio con base en la comunidad, se observó menor cantidad de MAARI durante la temporada 2000-01 en niños que recibieron 1 dosis de LAIV3 durante 1999-2000 o 2000-2001), a pesar de que los virus con variación antigénica de la influenza A(H1N1) y B circulaban durante el último período de la temporada (277). La administración de LAIV3 produjo un 21% menos de diagnósticos de enfermedades febriles (95% CI = 11-30) y un 30% menos de diagnósticos de otitis media febril (95% CI = 18-45) (272). Un análisis de seis ensayos con control de placebo llegó a la conclusión de que la efectividad de LAIV3 frente a la otitis media aguda asociada a la influenza confirmada mediante cultivo en niños de 6-83 meses fue del 85% (95% CI = 78-90) (278).

En una prueba aleatoria de administración controlada de placebo sometida a una revisión por pares de forma anónima sobre la efectividad de LAIV3 en 4 561 trabajadores adultos sanos de 18 a 64 años se evaluaron múltiples indicadores, incluidas las reducciones en las enfermedades de las vías respiratorias auto-detectadas sin confirmación de laboratorio, el ausentismo, las consultas por atención médica y el uso de medicamentos durante los períodos de brote de influenza. El estudio se llevó a cabo durante la temporada de influenza 1997-98, cuando la vacuna y los virus A(H3N2) en circulación no coincidían exactamente. La frecuencia de enfermedades febriles no disminuyó significativamente en los receptores de LAIV3 en comparación con los receptores de placebo. Sin embargo, las personas que recibieron la vacuna tuvieron muchas menos enfermedades febriles graves (19% menos) y enfermedades de las vías respiratorias superiores con fiebre (24% menos); también hubo reducciones significativas en los días de enfermedad, los días de ausentismo, los días de consultas de atención médica y el uso de antibióticos recetados y medicamentos sin receta médica (279). La eficacia estimada para LAIV3 frente a la influenza confirmada por cultivo o mediante RT-PCR en un ensayo aleatorio con control de placebo en 1,200-2 000 adultos jóvenes aproximadamente fue del 48% (95% CI = -7-74) en la temporada de influenza 2004-05, del 8% (95% CI = -194-67) en la temporada de influenza 2005-06 y del 36% (95% CI = 0-59) en la temporada de influenza 2007-08; la eficacia en las temporadas 2004-05 y 2005-06 no fue relevante (280-282).

Se han realizado estudios que comparan la eficacia de IIV3 con la de LAIV3 entre adultos en una gran variedad de entornos y grupos utilizando varios y diversos resultados. En adultos, los estudios más comparativos demostraron que LAIV3 y IIV3 tienen eficacia similar o que IIV3 fue más eficaz (280-285). En un estudio de cohorte retrospectivo donde se comparó LAIV3 y IIV3 entre 701 753 militares no reclutados y 70 325 recién reclutados, entre los últimos, la incidencia de ILI fue menor entre los que recibieron la vacuna LAIV3 en lugar de la IIV3. No se reveló el estado de vacunación previo de los reclutas; es probable que este grupo no haya recibido vacunas previas en comparación con los miembros en servicio anteriores con más posibilidad de haber sido vacunados todos los años (286).

En varios estudios comparativos entre LAIV3 y IIV3 antes de la pandemia del 2009 se demostró una mayor eficacia de LAIV3 entre los niños pequeños (283, 287-290). En un estudio controlado en forma aleatoria que se realizó en 7 852 niños de 6-59 meses durante la temporada de influenza 2004-05 se demostró que hubo una disminución del 55% en los casos de influenza confirmada mediante cultivo en los niños que recibieron LAIV3 en comparación con los que recibieron IIV3 (288). En este estudio, la eficacia de LAIV3 fue superior frente a la de IIV3 contra los virus con variación antigénica y los virus efectivos. En un ensayo abierto no aleatorio con base en la comunidad sobre la vacuna contra la influenza realizado en 7 609 niños de 5-18 años durante una temporada de influenza cuando no había demasiada coincidencia entre las cepas A(H3N2) en circulación y las cepas incluidas en la vacuna también se destacó que LAIV3, pero no IIV3, resultó efectiva contra los virus A(H3N2) con variación antigénica. En este estudio, los niños que recibieron LAIV3 presentaron una protección importante contra los episodios de LCI (37%) y los episodios de neumonía e influenza (50%) (290). LAIV3 provided 32% increased protection in preventing culture-confirmed influenza compared with IIV3 in one study conducted among children aged ≥6 years and adolescents with asthma (289) y un 52% más de protección en comparación con IIV3 en niños de 6-71 meses con infecciones recurrentes en las vías respiratorias (287).

Sobre la base de esta información, en junio del 2014, el Comité Asesor sobre Prácticas de Vacunación (ACIP, por sus siglas en inglés)recomendó que cuando estuviera inmediatamente disponible, LAIV debería administrarse a los niños sanos de 2 a 8 años que no hubieran tenido contraindicaciones o precauciones (291). Sin embargo, los análisis posteriores de la información de estos tres estudios de observación sobre la efectividad de la vacuna LAIV4 para la temporada 2013-14 (la primera temporada en que LAIV4 estuvo disponible) no revelaron una efectividad significativa a nivel estadístico de LAIV4 contra la influenza A(H1N1)pdm09 en niños de 2 a 17 años (292-294). El análisis de la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza para las temporadas que abarcaron desde 2010-11 hasta 2013-14 reveló que los niños de 2 a 17 años que recibieron LAIV tuvieron la mismas posibilidades de padecer influenza a pesar de haber recibido LAIV3 o IIV3 durante el período de 2010-11 a 2012-13; sin embargo, durante la temporada 2013-14 las posibilidades de padecer influenza fueron significativamente más altas para los que habían recibido LAIV4 (OR: 5.36; 95% CI = 2.37-12.13 para niños de 2 a 8 años; OR: 2.88; 95% CI = 1.62-5.12 para niños de 2 a 17 años) (295). Durante esta temporada, por primera vez predominó el virus H1N1pdm09 desde la pandemia del 2009. Durante la temporada 2014-15, cuando predominaron virus H3N2 con variación antigénica, ni LAIV4 ni IIV proporcionaron protección significativa en niños estadounidense de 2 a 17 años; LAIV4 no proporcionó protección superior a IIV para estos virus (296-298), a diferencia de estudios anteriores en los que LAIV3 proporcionó mejor protección que LAIV contra virus H3N2 con variación (288, 290). LAIV4 presentó una importante efectividad contra las cepas de la influenza B en circulación en estos estudios realizados en EE. UU. De acuerdo con esta información sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza para las temporadas 2013-14 y 2014-15, ACIP concluyó que no se podía garantizar más la preferencia de LAIV4 sobre IIV (299).

Con una efectividad reducida contra H1N1pdm09 durante la temporada 2013-14 se planteó la hipótesis de que esto pudo haberse atribuido a una menor estabilidad y a la falta de efectividad del virus de la vacuna A/California/2009/(H1N1), conferido por una mutación simple del aminoácido en la región central de la proteína HA (300), y posiblemente asociado a que algunos lotes de LAIV hayan estado expuestos a temperaturas superiores a las recomendadas para su almacenamiento durante su distribución por los EE. UU. (301). Para la temporada 2015-16, a fines de abordar los problemas de estabilidad en torno a HA para A/California/7/2009(H1N1), se incluyó un virus de influenza A(H1N1) diferente en LAIV4 (A/Bolivia/559/2013[H1N1]) (302). Durante la temporada 2015-16, donde los virus A(H1N1)pdm09 otra vez predominaron, la información de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza, el Departamento de Defensa de EE. UU. y MedImmune demostró que no hubo efectividad relevante a nivel estadístico en LAIV4 entre niños de 2 a 17 años contra H1N1pdm09, aunque los cálculos puntuales variaron (303). En cambio, la efectividad estimada de IIV contra estos virus en niños de 2 a 17 años fue relevante en los tres estudios. Después de las revisiones sobre esta información en junio del 2016, ACIP emitió una recomendación provisional de no utilizar LAIV4 para la temporada de influenza correspondiente a 2016-17 (304).

Los cálculos de efectividad de LAIV contra H1N1pdm09 no han sido coherentes en todos los estudios ni en todos los países. Las estimaciones puntuales sobre la efectividad de la vacuna han variado. En el Reino Unido, donde la introducción por etapas del uso rutinario de LAIV en niños sanos comenzó durante la temporada 2013-14, la efectividad de LAIV4 en niños de 2 a 17 años durante la temporada 2015-16 resultó en un 57.6% (95% CI 25.1-76) para todos los casos de influenza, un 41.5% (95% CI -8.5-68.5) para los casos de H1N1pdm09 y un 81.4% (95%CI 39.6-94.3) contra la influenza B (305). En Finlandia, durante la temporada 2015-16, la efectividad de LAIV4 contra H1N1pdm09 en niños de 2 años fue del 50.7% (95% CI 28.4-66.1) contra todos los casos de influenza, del 47.9% (95% CI 21.6-65.4) para la influenza A (supuestamente y principalmente H1N1pdm09), y del 57.2% (95% CI 0.0-81.7) para la influenza B (306). Además del diferente grupo etario analizado (2 años vs. 2 a 17 años), estos resultados contrastan con los de EE. UU. y el Reino Unido respecto de que el cálculo para H1N1 es relevante estadísticamente mientras que para la influenza B no lo es (y tiene una estimación puntual inferior). Tanto en el Reino Unido como en Finlandia, al igual que en EE. UU., los cálculos puntuales sobre la efectividad de LAIV contra H1N1pdm09 fueron inferiores para LAIV que para IIV. En Canadá, la información reunida con el Sentinel Provider Site Surveillance Network (SPSN) tanto para 2013-14 como para 2015-16 demostró estimaciones puntuales similares para la efectividad contra H1N1pdm09 en LAIV (LAIV3 en 2013-14 y LAIV4 en 2015-16) y en IIV; sin embargo, el cálculo para LAIV en cada caso no resultó estadísticamente relevante (posiblemente por el tamaño pequeño de las muestras en estos análisis) (307). El Comité Asesor Canadiense sobre Prácticas de Vacunación (NACI, por sus siglas en inglés) concluyó que para la temporada 2016-17, los datos aportados ya no respaldaban la preferencia de Canadá por el uso de LAIV en niños de 2 a 17 años.

No se llega a comprender del todo cuáles son las causas de la poca efectividad de LAIV que se observó contra H1N1pdm09, ni tampoco las diferencias en la efectividad registrada entre los diversos grupos y países analizados. Puede ser por múltiples factores. Además de la disminución de la condición replicativa de las construcciones virales de H1N1 A/California/7/2009 y A/Bolivia/559/2013 (actualmente se supone que es la causa coyuntural (308)), un factor posible de contribución podría ser la interferencia asociada a la introducción de la segunda cepa de influenza B en LAIV4 (que se introdujo en EE. UU. en 2013-14). Sin embargo, la efectividad inferior de LAIV contra la influenza A(H1N1)pdm09 también se observó con LAIV3 en EE. UU. durante la temporada 2010-11 (295). También se presentó la hipótesis de que las diferencias en la cobertura de vacunación previa entre los niños produce diferencias en la condición replicativa dentro de grupos diferentes, que desencadenan divergencias en la efectividad. Sin embargo, los análisis sobre la información proveniente de la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza no revelaron un efecto significativo respecto de la vacunación anterior (303). ACIP seguirá revisando la información relevante para LAIV a medida que esté disponible.

La composición de las vacunas contra la influenza se modifica en casi todas las temporadas; anualmente se reemplazan uno o más cepas de la vacuna para combatir los virus que se conocen que circularán. Incluso en las temporadas donde no se modifica la composición de la vacuna, se ha recomendado la vacunación anual porque la cantidad de anticuerpos de protección puede disminuir después de que pasa un tiempo de la vacunación (309-311); sin embargo, se observó que el índice y el grado de disminución ha variado. En un estudio sobre niveles de HA y anticuerpos de neuraminidasa después de la vacunación de adultos se observó una disminución lenta, con una reducción de 2 veces en el valor que llevaría >600 días (312). A review of studies reporting postvaccination seroprotection rates among adults aged ≥60 years noted that seroprotection levels meeting Committee of Proprietary Medicinal Products standards were maintained for ≥4 months for the H3N2 component in all 8 studies and for the H1N1 and B components in 5 of 7 studies (313).

Sin embargo, se han presentado inconvenientes respecto de la protección decreciente dentro del curso de una sola temporada de influenza, especialmente entre los adultos. En varios estudios de observación más recientes se ha intentado evaluar los cambios en la efectividad de la vacuna contra la influenza durante el curso de una sola temporada de influenza. Algunos de estos estudios han destacado una disminución en la efectividad de la vacuna, especialmente contra los virus de la influenza A(H3N2), con mayor repercusión en los adultos mayores (314-317). A test negative case-control study of children and adults conducted in Navarre, Spain during the 2011-12 season noted a decline in vaccine effectiveness, from 61% (95% CI = 5-84) in the first 100 days after vaccination to 42% (95% CI = -39-75) between days 100-119 and then to -35% (95% CI = -211-41) after ≥120 days. Las personas vacunadas >120 días previos al diagnóstico corrieron un riesgo mayor de contraer influenza cuando se los comparó con las personas vacunadas a los <100 días (OR: 3.45; 95% CI = 1.1-10.85; p = 0.03) (315). This decline primarily affected persons aged ≥65 years, among whom the OR for influenza was 20.81 (95% CI = 2.14-202.71; p = 0.01) for persons vaccinated >120 days before diagnosis versus those vaccinated <100 days before diagnosis. A similar study conducted in the United Kingdom, also during the 2011-12 season, estimated an overall vaccine effectiveness against A(H3N2) of 53% (95% CI = 0-78) among those vaccinated <3 months prior, and 12% (95% CI = -31-41) for those vaccinated ≥3 months prior. La proporción de los participantes mayores fue demasiado pequeña como para poder detectar una diferencia relevante en la efectividad de la vacuna dentro de este grupo etario (317). En un análisis adicional de casos y controles realizado en la temporada 2007-08 se registró un incremento modesto pero relevante en el OR para la influenza A(H3N2) cada 14 días posteriores a la vacunación en niños pequeños (OR para la influenza con un incremento de 1.2 por cada intervalo de 14 días en niños de 2 años) y en adultos mayores (1.3 por cada intervalo de 14 días en adultos de 75 años); no se observó el mismo patrón entre niños mayores y adultos más jóvenes (314). Un análisis reciente en múltiples temporadas realizado por la Red Estadounidense de Efectividad de la Vacuna contra la Influenza (U.S. Flu VE, por sus siglas en inglés) reveló que la efectividad de la vacuna disminuyó en un 7% por mes para H3N2 e influenza B, y en un 6-11% por mes para H1N1pdm09 (318). La efectividad de la vacuna fue superior a cero entre los últimos cinco a seis meses posteriores a la vacunación. No se han observado los mismos efectos decrecientes de manera consistente en grupos etarios y subtipos de virus dentro de grupos diferentes, y la disminución observada respecto de la protección podría atribuirse a factores de confusión no considerados e imparciales o a la aparición de variaciones antigénicas del virus en la última temporada que son menos efectivos para la cepa de la vacuna.

Inicialmente se realizaron estudios de observación sobre un posible efecto negativo en la efectividad por vacunación repetida durante la década de 1970 (319-322). Varios estudios recientes han indicado que la respuesta y la efectividad de la vacuna contra la influenza durante una determinada temporada podrían modificarse por la administración de la vacuna en temporadas anteriores. En un estudio realizado en adultos sanos de 30 a 60 años durante las temporadas 1983-84 hasta 1987-88, donde se usaron vacunas estacionales trivalentes inactivadas de virus completo (la única excepción fue el agregado del virus monovalente dividido A(H1N1) recomendado para complementar la vacuna trivalente en 1986), los niveles de reducción moderada de los anticuerpos de suero se asociaron a un incremento previo a la exposición a la vacuna de la influenza durante las últimas temporadas del estudio, pero no se registró menos protección contra la infección (323).

Algunos estudios recientes han registrado una menor efectividad asociada a la vacunación antes de la temporada. En un estudio con base en la comunidad de Michigan que se realizó en 2010-11 (período en el que predominaron los virus H3N2), la efectividad general de la vacuna fue baja y no relevante (31%, 95% CI -7 a 55%). Cuando se estratificó con otra vacuna que se había administrado la temporada anterior, se registró una efectividad sustancialmente menor en las personas que habían sido vacunadas durante 2010-11 y 2009-10 (-45%, 95% CI -226 a 35), en comparación con las que se habían vacunado únicamente durante el último período de la temporada (62%, 95% CI 17 a 82%) (324). En un estudio de diseño similar en la misma comunidad que se llevó a cabo durante la temporada 2013-14, cuando predominó H1N1pdm09, no se observó un efecto negativo por la vacunación de la temporada anterior (325). Un estudio en Australia que se realizó en las temporadas 2010-11 hasta 2014-15 no registró diferencias significativas en la efectividad de las hospitalizaciones por influenza en personas que fueron vacunadas únicamente en la temporada actual (35%, 95% CI 21 a 46) versus la temporada anterior únicamente (33%, 95% CI 17 a 47); la efectividad fue superior en las personas que habían recibido la vacuna durante las dos temporadas (51%, 95% CI 45 a 57) (326).

Otros estudios han evaluado el historial de vacunación en más de una temporada anterior. En un estudio de casos y controles que se realizó en el sistema de salud de Wisconsin y abarcó ocho temporadas entre 2004-05 y 2012-13, donde se examinó la efectividad contra los virus (H3N2) y B y se clasificó a los participantes en las categorías "vacunados frecuentes" (habían recibido IIV durante 4 o 5 de las 5 temporadas anteriores), "vacunados no frecuentes" (recibieron IIV durante 1 a 3 de las 5 temporadas anteriores) o "sin vacunar" (no recibieron IIV durante las 5 temporadas anteriores), la vacunación de la temporada actual fue efectiva independientemente del historial de vacunaciones previas. Al considerar el historial de vacunación solo para las temporadas actuales y anteriores, la efectividad resultó similar en las personas que fueron vacunadas únicamente en la temporada actual, únicamente en la temporada anterior o en ambas temporadas. Sin embargo, en el análisis que abarcó 5 temporadas del historial de vacunación, hubo diferencias relevantes en la efectividad de la vacuna entre los vacunados frecuentes en comparación con los no vacunados (327). En un estudio español que evaluó la efectividad de la vacunación contra H1N1pdm09 desde la temporada 2010-11 hasta la temporada 2015-16, en comparación con los que nunca habían sido vacunados, la efectividad no disminuyó entre los que habían sido vacunados únicamente en la temporada actual, o entre los no vacunados en la temporada actual pero que habían recibido anteriormente >2 dosis de la vacuna que contiene H1N1pdm09. Sin embargo, la efectividad fue menor entre los vacunados en la temporada actual después de >;2 dosis previas, y entre los no vacunados que habían recibido 1-2 dosis previas (328).

No se observaron los efectos de la vacunación previa sistemáticamente en todos los estudios y temporadas, y pueden diferir según el tipo o subtipo de virus de la influenza. Se necesita un análisis más profundo de estos efectos para poder ofrecer recomendaciones. Es importante señalar que en la mayoría de los estudios en los que se observó un efecto negativo por la vacunación previa, la vacunación durante la temporada actual (con o sin vacunación en la temporada previa) proporcionó mayor protección que el hecho de no estar vacunado en la temporada actual.