Directrices provisionales para el uso de medicamentos antivirales en el tratamiento de infecciones en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves

Resumen

Este documento ofrece directrices para el tratamiento antiviral de infecciones en seres humanos con los virus nuevos de la influenza A que provocan enfermedades graves en humanos. Actualmente estos virus incluyen el virus de la influenza A (H7N9) y el virus altamente patógeno de la influenza A (H5N1).¹

Estas directrices incorporan y reemplazan las directrices anteriores publicadas acerca del uso de agentes antivirales para el tratamiento de infecciones en seres humanos con los virus de influenza aviar A (H7N9) e influenza aviar A (H5N1). Estas directrices para el tratamiento con antivirales está en línea con las recomendaciones actuales de los CDC y la Organización Mundial de la Salud, y ofrecen recomendaciones actualizadas para el tratamiento de infecciones de la nueva influenza A asociadas a enfermedades graves en seres humanos en los Estados Unidos.

Estas directrices reflejan las definiciones de casos de la nueva influenza A recientemente actualizadas (ver Definiciones de casos de H7N9 y Definiciones de casos de H5N1).This guidance recommends antiviral treatment as soon as possible for all hospitalized cases of human infection with novel influenza A viruses associated with severe human disease, and for confirmed and probable outpatient cases.²Outpatient cases under investigation who have had recent close contact with a confirmed or probable case of human infection with a novel influenza A virus that can cause severe disease should receive antiviral treatment, whereas outpatient cases under investigation meeting only the travel exposure criteria for a case under investigation are not recommended to receive antiviral treatment. (Para conocer las directrices de estudio de contactos cercanos de casos probables o confirmados, ver Directrices provisionales para el seguimiento de contactos cercanos de personas infectadas con los nuevos virus de la influenza tipo A, asociados a enfermedades graves en humanos, y el uso de medicamentos antivirales como la quimioprofilaxis.)

Estas recomendaciones se basan en opiniones de expertos y en datos disponibles, publicados o no, acerca de la infección causada por los virus de la influenza, incluidos los de la influenza estacional, pandémica y los más nuevos. Seguiremos actualizando estas directrices en la medida que haya más información disponible sobre el potencial de transmisión, la epidemiología y los patrones de susceptibilidad a antivirales de estos virus nuevos de la influenza tipo A que causan enfermedades graves.

Antecedentes

Los ensayos aleatorios controlados han demostrado una disminución en el tiempo que tardan en mejorar los síntomas cuando se utilizan agentes antivirales inhibidores de la neuraminidasa aprobados actualmente (oseltamivir, peramivir y zanamivir) para tratar a personas sanas con influenza aguda sin complicaciones, causada por los virus de la influenza estacional durante los primeros días con la enfermedad. [1-11]. Según análisis secundarios en algunos de estos ensayos y otros meta análisis de datos de ensayos aleatorios controlados, los inhibidores de la neuraminidasa reducen las complicaciones secundarias asociadas a la influenza [4, 8, 9, 12-14].

El mayor beneficio clínico se obtiene cuando el tratamiento con antivirales se inicia en las 48 primeras horas de la aparición de la influenza. Entre los pacientes hospitalizados con los virus de la influenza A o B estacional, influenza A (H1N1) pandémica de 2009, o influenza aviar A (H5N1), los estudios de observación sugieren que el tratamiento temprano reduce la gravedad de la enfermedad y los niveles de mortalidad [15-19]. Si bien el tratamiento con antivirales más temprano resulta en un mayor beneficio clínico, los estudios de observación avalan el uso de tratamiento con antivirales en pacientes hospitalizados aun cuando se inician después de 48 horas de la aparición de la enfermedad. Esto incluye a pacientes críticos [15, 17-22]. Entre los pacientes con influenza estacional sin complicaciones, un ensayo clínico aleatorio en niños mostró una reducción modesta en la duración de los síntomas y de la transmisión del virus en pacientes que iniciaron el tratamiento 72 horas después de la aparición de la enfermedad [10]. El tratamiento de inhibidores de la neuraminidasa con oseltamivir, peramivir y zanamivir se usó en personas gravemente enfermas con los virus A (H7N9), pero aún no se ha podido determinar su eficacia en casos graves [23-27].

Al igual que los virus estacionales, la mayoría de los virus de la influenza A (H7N9) y A (H5N1) son susceptibles a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, peramivir y zanamivir), pero resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina). Por consiguiente, no se recomiendan la amantadina ni la rimantadina para el tratamiento de las infecciones con los virus nuevos de la influenza tipo A.

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Recomendaciones

Pacientes hospitalizados

• Se recomienda el inicio del tratamiento antiviral con inhibidores de la neuraminidasa lo antes posible en pacientes hospitalizados que sean casos con diagnóstico confirmado, casos probables o casos bajo estudio de infección en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves en seres humanos, aun si han pasado más de 48 horas desde la aparición de la enfermedad.
• Pasa casos de pacientes hospitalizados y pacientes ambulatorios con enfermedad grave, complicada o progresiva (por ejemplo, que desarrollan neumonía), se recomienda el tratamiento con oseltamivir oral o de administración entérica.³ No se recomienda el zanamivir para inhalación porque no hay suficientes datos que avalen su uso en pacientes con influenza grave. Tampoco hay datos suficientes respecto de la eficacia del peramivir intravenoso (IV) para pacientes hospitalizados.
• No se debe demorar el tratamiento antiviral mientras se esperan los resultados de análisis de laboratorio. (Para obtener información respecto de la recolección de pruebas de laboratorio, vea las Directrices provisionales para la recolección, el procesamiento y el análisis de muestras en pacientes con síntomas presuntos de infección con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves en seres humanos.)
• La dosis estándar de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día, por 5 días. No obstante, la duración y dosificación óptimas son inciertas en casos de influenza grave o con complicaciones. Se ha demostrado que los virus de la influenza A (H5N1) y A (H7N9) están asociados a cargas virales más altas y a una replicación viral más sostenida (especialmente en las vías respiratorias inferiores) que los de la influenza estacional [23, 26, 28-30]. Cuando haya más datos disponibles, se deberán considerar cursos de tratamiento más extensos (por ejemplo, de 10 días) en pacientes hospitalizados gravemente enfermos con infecciones causadas por los virus nuevos de la influenza A que causan enfermedades graves.
  • Las decisiones para considerar regímenes de tratamiento de más de 5 días en pacientes con enfermedades graves y prolongadas deben tomarse en función del criterio clínico y los análisis virológicos de las muestras de las vías respiratorias inferiores mediante RT-RCP (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real). En los casos de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias inferiores, se prefieren las muestras de las vías respiratorias inferiores como líquido de lavado broncoalveolar o aspirado endotraqueal; se puede recoger un hisopado orofaríngeo (de la garganta) si no se puede acceder a muestras de las vías respiratorias inferiores. Si el análisis de muestras de vías respiratorias superiores no arroja resultados, se puede arribar a un diagnóstico con los resultados de análisis de muestras de las vías respiratorias inferiores. Se deben analizar diferentes muestras de las vías respiratorias, recogidas en diferentes días, si se sospecha la presencia de uno de los nuevos virus de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves sin diagnóstico definitivo.
  • Es posible que sea necesario recurrir a regímenes de tratamiento más extensos en personas gravemente inmunosuprimidas (por ejemplo, pacientes que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas), que pueden tener un periodo de replicación viral más prolongado. Estos pacientes corren riesgo de generar virus resistentes a los antivirales.
  • Algunos expertos han recomendado una dosis más alta de oseltamivir (por ejemplo, 150 mg, dos veces al día en adultos con función renal normal, en lugar de la dosis estándar de 75 mg dos veces al día) para el tratamiento de la influenza en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes hospitalizados gravemente enfermos. [31]. No obstante, se ha informado que el oseltamivir oral o administrado por vía entérica es absorbido adecuadamente en adultos gravemente enfermos, y que las dosis estándar producen niveles terapéuticos en sangre [32]. Si bien las dosis más altas en general fueron bien toleradas y no se asociaron a eventos secundarios adversos, hay algunos datos que sugieren que el hecho de administrar dosis más altas no aporta un mayor beneficio para el tratamiento de la influenza estacional ni para la influenza pandémica A (H1N1) de 2009. [33, 34]. Estudios indican que la exposición al carboxilato de oseltamivir (el metabolito activo del oseltamivir) es similar entre personas obesas y no obesas para quienes se recomiendan dosis de 75 mg y 150 mg, dos veces al día [35-37].
• Algunos datos sugieren que el oseltamivir administrado por vía oral o por sonda orogástrica/nasogástrica es bien absorbido en pacientes con influenza grave, incluidos aquellos pacientes en unidades de cuidados intensivos, en terapia de reemplazo renal continua y/o en oxigenación por membrana extracorporal [32, 38-44]. No obstante, para los casos de pacientes que no logran tolerar o absorber el oseltamivir oral o administrado por vía entérica debido a estasis gástrica presunta o confirmada, mala absorción o hemorragia digestiva, se debe considerar el uso de peramivir IV o zanamivir IV en fase de investigación.
  • Mientras que hay estudios que han demostrado los beneficios de la administración parenteral de peramivir para el tratamiento de casos sin complicaciones de influenza en pacientes ambulatorios [11, 45], un ensayo aleatorio de tratamiento de la influenza estacional en pacientes hospitalizados de >;6 años de edad no logró demostrar beneficios clínicos significativos del peramivir intravenoso con estándar de atención, en comparación con placebo más estándar de atención. No obstante, en general el peramivir resultó seguro y fue bien tolerado en una dosis de 600 mg una vez al día (10 mg/kg una vez al día en niños), durante 5 días [46]. Si se la usa para tratar a pacientes hospitalizados con los nuevos virus de la influenza A, esta dosis de peramivir IV se recomienda por un mínimo de 5 días (no una dosis única como se recomienda para pacientes ambulatorios sin complicaciones).
  • El zanamivir IV es un producto inhibidor de la neuraminidasa de administración parenteral en fase de investigación, solo disponible al inscribirse en algún ensayo clínico en curso, o a través de una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación para Emergencia (EIND, por sus siglas en inglés) dirigida al fabricante, para uso compasivo en pacientes adultos y pediátricos hospitalizados con influenza grave. (Ver Consideraciones de los CDC relacionadas con el uso de zanamivir intravenoso en fase de investigación, para la temporada de influenza 2014-2015.)
• No se recomienda el uso de zanamivir en combinación con oseltamivir o peramivir, con base en datos que sugieren que podría ocurrir un antagonismo si se administran en forma simultánea.
• Es posible que algunos de los virus nuevos de la influenza tipo A se vuelvan resistentes al oseltamivir y al peramivir durante el tratamiento antiviral con uno de estos agentes, y que sigan siendo susceptibles al zanamivir. [29, 47-50]. Si un paciente hospitalizado tratado con oseltamivir y/o peramivir manifiesta una dificultad progresiva en las vías respiratorias inferiores, se debe analizar la posibilidad de que el virus sea resistente. Después de una consulta con la División de Influenza de los CDC, se debe llevar adelante una investigación para detectar resistencia a antivirales. No se debe suspender el tratamiento con oseltamivir o peramivir hasta que se pueda iniciar el tratamiento con zanamivir IV. (Ver Consideraciones de los CDC relacionadas con el uso de zanamivir intravenoso en fase de investigación, para la temporada de influenza 2014-2015.)
• Si tiene alguna consulta relacionada con la preparación de exámenes para la resistencia antiviral o sobre el adecuado manejo clínico en caso de que la resistencia antiviral sea un problema, diríjase a la División de Influenza de los CDC a través del Centro de operaciones de emergencia de los CDC (770-488-7100).

Pacientes ambulatorios

• Se recomienda comenzar el tratamiento antiviral con inhibidores de la neuraminidasa lo antes posible en pacientes ambulatorios con diagnóstico confirmado, casos probables o casos bajo estudio, según los criterios de exposición relacionados con el contacto con un caso confirmado de la nueva influenza tipo A en seres humanos o de exposición sin protección en un laboratorio. Actualmente no se recomienda el tratamiento para casos sin complicaciones en pacientes ambulatorios cuyos criterios de exposición están relacionados con un viaje a una región con casos en seres humanos de H7N9 o H5N1, o a regiones donde se ha confirmado la circulación de estos virus entre animales (ver Definiciones de casos de H7N9 y Definiciones de casos de H5N1).
• Se recomienda el tratamiento con oseltamivir para pacientes ambulatorios con un caso grave, progresivo o complicado. Para otros pacientes ambulatorios, se puede usar oseltamivir oral, zanamivir para inhalación o peramivir IV.³
• El tratamiento antiviral debe comenzarse lo antes posible, incluso si han pasado más de 48 horas desde el inicio de la enfermedad. Para casos de infección con los virus nuevos de la influenza tipo A asociados a enfermedades graves, se recomienda el tratamiento aun en personas sin ninguna otra afección, pero es especialmente importante para aquellas que corren mayor riesgo de presentar complicaciones a causa de la influenza. Esto incluye a niños de <5 años de edad, con el mayor riesgo en el grupo de <2 años de edad, adultos de ≥65 años de edad, mujeres embarazadas y personas con ciertas afecciones médicas subyacentes. (El listado completo de personas con mayor riesgo de presentar complicaciones a causa de la influenza se encuentra disponible en Resumen para médicos sobre medicamentos antivirales para la influenza.)
• Para casos con diagnóstico confirmado, probables o bajo estudio en pacientes ambulatorios sin complicaciones o sin fiebre o con síntomas casi ausentes, la decisión de iniciar el tratamiento con antivirales se debe basar en el criterio clínico. Se debe controlar a las personas que no están siendo tratadas con medicamentos antivirales para observar la evolución de la enfermedad.
• La duración recomendada para el tratamiento de casos sin complicaciones de infección con uno de los virus nuevos de la influenza asociados a enfermedades graves en seres humanos es de dos dosis por día de oseltamivir oral o zanamivir para inhalación, durante 5 días.
  • En el caso del peramivir IV, no hay suficientes datos que avalen el uso en pacientes ambulatorios infectados con los virus nuevos de la influenza tipo A que pueden causar enfermedades graves. La recomendación para los casos de influenza estacional sin complicaciones es de una dosis de peramivir IV por 1 día. No se recomienda una infusión IV única para el tratamiento de los virus nuevos de la influenza tipo A. Hasta tanto haya evidencia disponible, si se opta por el tratamiento con peramivir, se debe administrar durante al menos 5 días.
• No se recomienda el uso de zanamivir para inhalación en personas con enfermedades de las vías respiratorias subyacentes (por ej., asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Para acceder a directrices adicionales sobre el uso de agentes antivirales para la influenza, incluidas recomendaciones de dosis para el tratamiento por edad, ver Medicamentos antivirales para la influenza: Resumen para médicos.

Los CDC continuarán evaluando la nueva información mientras esté disponible y actualizarán esta guía según sea necesario. Se publicará información actualizada en el sitio web sobre influenza aviar de los CDC.

¹ Estas directrices tienen por objeto abordar casos de infecciones en seres humanos con los nuevos virus de la influenza tipo A que causan enfermedades graves o progresivas en personas normalmente sanas, que pueden resultar en hospitalizaciones y/o muerte. Se ha informado sobre una serie de subtipos de virus nuevos de la influenza tipo A que causan neumonía grave y muerte, incluidos los siguientes: H5N1, H7N9, H7N2, H7N7, H9N2, H10N8 y H3N2v. No obstante, en este momento solo los virus H5N1 y H7N9 causan enfermedades en numerosos casos y fueron reportados en cantidades significativas.

² En este documento "paciente ambulatorio" es cualquier paciente en un entorno de atención ambulatoria, incluidos departamentos de emergencias, clínicas de atención de urgencias y de otro tipo.

³ El oseltamivir oral fue aprobado por la FDA como tratamiento de casos de influenza aguda sin complicaciones en personas de ≥14 días de edad. Si bien el uso del oseltamivir oral como tratamiento de la influenza en niños pequeños menores de 14 días no está contemplado en las indicaciones aprobadas por la FDA, los CDC y la Academia Estadounidense de Pediatría recomiendan su uso para el tratamiento de la influenza en pacientes de cualquier edad. El zanamivir para inhalar está aprobado para el tratamiento de la influenza grave sin complicaciones en personas mayores de 7 años. Los médicos deben consultar el resumen de las características del producto dadas por el fabricante a fin de obtener más información sobre la dosificación, limitaciones de las poblaciones investigadas, contraindicaciones y eventos adversos. Visite Medicamentos aprobados por la FDA para la influenza.

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Tabla. Recomendaciones de tratamiento con antivirales según la categoría de definición de caso para infecciones en seres humanos con los virus nuevos de la influenza A, gravemente enfermos. (Ver Definiciones de casos de H7N9 y Definiciones de casos de H5N1.)

Categoría de casos	Definición	Tratamiento con antivirales1
Caso confirmado	Infección con el nuevo virus de la influenza tipo A en un paciente con diagnóstico confirmado por el laboratorio de influenza de los CDC o por un laboratorio de salud pública certificado por los CDC con los métodos acordados entre los CDC y el Consejo de epidemiólogos estatales y territoriales. Los laboratorios de salud pública pueden confirmar la presencia de virus nuevos de la influenza tipo A si siguen los protocolos aprobados por los CDC para la detección de los virus nuevos de la influenza tipo A. También lo pueden confirmar los laboratorios que usen un análisis autorizado por la FDA y que sea específico para la detección de los virus nuevos de la influenza tipo A.	Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)
Caso probable	Un paciente con una enfermedad compatible con la influenza, que cumple con cualquiera de los criterios de exposición que se indican a continuación y quien ha sido sometido a pruebas de diagnóstico de laboratorio cuyo resultado es positivo para la influenza tipo A, negativo para H1, negativo para H1pdm09 y negativo para H3 por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en tiempo real y, en consecuencia, sin clasificación de subtipo.	Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)
Caso en investigación	Enfermedad compatible con la influenza en un paciente que reúna alguno de los criterios de exposición detallados más abajo y sin confirmación de laboratorio, o con confirmación pendiente, o cuyos análisis no ofrezcan suficiente nivel de detalle para confirmar una infección con uno de los virus nuevos de la influenza tipo A.
Expuestos durante el viaje	Pacientes que hayan viajado recientemente (en un periodo de <10 días antes de la aparición de la enfermedad) a áreas con casos de infección en seres humanos con los nuevos virus de la influenza A o a regiones donde se ha comprobado que los virus nuevos de la influenza tipo A circulan entre animales.2	Recomendado para pacientes hospitalizados
Expuesto a un caso confirmado o probable	Pacientes que hayan estado en contacto reciente (en un periodo de <10 días antes de la aparición de la enfermedad) con casos confirmados o sospechosos3 de infección en seres humanos con los virus nuevos de la influenza tipo A. Se puede considerar contacto cercano a una aproximación dentro de alrededor 6 pies (2 metros) de distancia de un caso confirmado, mientras la persona estaba enferma (desde 1 día antes de la aparición de la enfermedad y hasta su desaparición). Se incluye el personal de atención médica que presta servicios a un caso confirmado, familiares de un caso confirmado, personas que vivían o pasaban la noche con un caso confirmado y otras personas que han tenido una forma de contacto físico similar.4	Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)
Exposición a aves infectadas con influenza aviar	Pacientes que hayan tenido contacto reciente5 (un periodo de <10 días desde la aparición de la enfermedad) con aves infectadas enfermas o muertas, o con bandadas infectadas.	Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)
Exposición en laboratorio sin protección	Pacientes que hayan estado expuestos en un periodo de <10 días antes de la aparición de la enfermedad, sin protección, a uno de los virus nuevos de la influenza A vivo, en un laboratorio.	Recomendado en todos los casos (pacientes hospitalizados y ambulatorios)
1 Se recomienda oseltamivir para pacientes hospitalizados o para pacientes ambulatorios con un caso grave, progresivo o con complicaciones. No se recomienda la administración de zanamivir para inhalación ni de peramivir IV debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de pacientes. Para pacientes ambulatorios con influenza sin complicaciones, se puede usar oseltamivir oral, zanamivir para inhalación o peramivir IV. Para ver las recomendaciones específicas de dosis de tratamiento por grupo etario, consulte https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/antiviral-dosage.htm. 2 Para el 19 de marzo de 2015, China era el único país donde se confirmó la circulación de los virus (H7N9) entre animales (aves de corral) o donde se confirmaron casos de infecciones en seres humanos. Consulte el sitio web de la OMS para acceder a información sobre el virus H5N1. http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20131210CumulativeNumberH5N1cases.pdf [39 KB, 2 páginas] y siga los enlaces de países con casos en animales. Para obtener más información, incluidas actualizaciones sobre los países afectados, ver la página de inicio de los CDC sobre los virus nuevos de la influenza/influenza aviar A. 3 Los pacientes con síntomas sospechosos de infección con uno de los virus nuevos de la influenza A pueden incluir casos probables, casos bajo investigación por infección con el virus nuevo de la influenza tipo A y a otros pacientes cuya información clínica y epidemiológica avala un diagnóstico de infección con uno del virus nuevo de la influenza tipo A. 4 No se pudo excluir el contagio limitado, no sostenido, de persona a persona del virus H7N9 en algunos grupos familiares. [51]. Se informó el contagio limitado, no sostenido, de persona a persona, del virus H5N1 en varios países, después de un contacto cercano, prolongado y sin protección con un paciente gravemente enfermo con el virus H5N1, en entornos familiares y hospitalarios. 5 Puede incluir: contacto con aves (por ejemplo, manipulación, matanza, desplumado, carneado, preparación para el consumo), contacto directo con superficies contaminadas con heces o partes del ave (carcasas, órganos internos, etc.) o exposición prolongada a aves en espacios cerrados.

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Referencias

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